Риск раннего развития повторного инсульта у пациентов с симптоматической каротидной псевдоокклюзией

Результаты мультицентрового регистрового исследования CAOS.

Andres Garcia-Pastor1, Antonio Gil-Nunez1, Jose Maria Ramirez- Moreno2, Noelia Gonzalez-Nafria3, Javier Tejada3, Francisco Moniche4, Juan Carlos Portilla-Cuenca5, Patricia Martrnez- Sanchez6, Blanca Fuentes6, Miguel Angel Gamero-Garcia7, Maria Alonso de Lecmana8, David Canovas-Verge9, Yolanda Aladro10, Vera Parkhutik11, Aida Lago-Martin11, Ana Maria de Arce- Borda12, Maria Usero-Ruiz13, Raquel Delgado-Mederos MD14, Ana Papliega15, Alvaro Ximenez-Carrillo16, Monica Bartulos- Iglesias17 and Enrique Castro-Reyes1; от лица проекта «Инсульт» испанской группы исследования цереброваскулярных заболеваний

Скачать “Риск раннего развития повторного инсульта у пациентов с симптоматической каротидной псевдоокклюзией: результаты мультицентрового регистрового исследования CAOS.” PDF (7,27 Мб)

Аннотация

Введение

Риск развития повторного инсульта у пациентов с симптоматической каротидной псевдоокклюзией до конца не изучен, и тактика лечения данных состояний остается спорной. Симптоматическая каротидная псевдоокклюзия с полным спадением сосудов дистальнее стеноза была определена как серьезный предиктор раннего развития повторного инсульта. Нами был проанализирован риск развития повторного ипсилатерального ишемического инсульта в течение 90 дней у пациентов с симптоматической каротидной псевдоокклюзией, получающих медикаментозную терапию.

Методы

С января 2010 по май 2016 года было проведено мультицентровое общенациональное проспективное исследование. В исследование были включены пациенты с ангиографически подтвержденной симптоматической каротидной псевдоокклюзией. Первичной конечной точкой исследования считалось развитие ипсилатерального ишемического инсульта или ТИА (транзиторной ишемической атаки) в течение 90 дней после рассматриваемого в настоящий момент произошедшего инсульта или ТИА. Пациенты, перенесшие хирургическую реваскуляризацию в течение 90 дней после развития инсульта, в исследование не включались.

Результаты

В исследование был включен 141 пациент из 17 испанских медицинских центров. Из них – 83 пациента принимали медикаментозную терапию. Восемь больных достигли первичной конечной точки исследования, таким образом, суммарный риск развития повторного инсульта у данной группы больных составил 10,6% (95% ДИ = 3,7-17,5). Наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки по данным исследования оказались единственными независимыми предикторами развития повторного инсульта согласно пропорциональной регрессионной модели Кокса (ОР = 4,37 [95% ДИ = 1,05-18,18]; p = 0,043), в то время как полное спадение сосудов дистальнее стеноза сонной артерии не было связано с увеличением риска развития повторного инсульта (ОР = 0,81 [95% ДИ = 0,17-3,92]; р = 0,793). Наличие значительного стеноза или окклюзии контралатеральной сонной артерии, так же как и нарушения коллатерального кровообращения, не оказали влияние на увеличение риска развития повторного инсульта.

Выводы

Пациенты, имеющие симптоматическую каротидную псевдоокклюзию, вероятнее всего, подвержены более высокому риску раннего развития повторного ипсилатерального ишемического инсульта. Результаты нашего исследования отличаются от ранее проведенных работ, указывающих на низкий риск развития повторного инсульта у пациентов с симптоматической каротидной псевдоокклюзией. Согласно результатам нашего исследования, полное спадение сосудов дистальнее стеноза сонной артерии не увеличивает риск развития повторного ипсилатерального инсульта.

Ключевые слова: каротидная псевдоокклюзия, стеноз сонной артерии, инсульт, риск, рецидив, реваскуляризация.

Введение

Каротидная псевдоокклюзия представляет собой субтотальное сужение внутренней сонной артерии, при котором участок артерии дистальнее стеноза спадается. Это состояние отражает невозможность поддержания достаточного кровотока дистальнее субтотального стеноза сонной артерии.1 До настоящего времени не было проведено ни одного специфического проспективного исследования по определению риска раннего развития инсульта у пациентов с симптоматической каротидной псевдоокклюзией (СКП). Больше всего данных по изучаемой проблематике получено в результате ретроспективных анализов данных Североамериканского исследования по каротидной симптоматической эндартерэктомии (NASCET) и Европейского исследования по хирургии сонных артерий (ECST). Данные исследования были проведены в 1990-х годах и показали, что риск развития повторного инсульта может быть более низким у пациентов с СКП по сравнению с пациентами с выраженным стенозом сонных артерий без развития сосудистого коллапса дистальнее сужения и поэтому у пациентов с СКП хирургические вмешательства могут не принести пользу.1-3 К сожалению, пациенты с СКП были исключены из таких проспективных рандомизированных клинических исследований, как исследование каротидной реваскуляризации путем эндартерэктомии или стентирования (CREST) и международного исследования стентирования сонных артерий (ICSS).4,5 Таким образом, ведение пациентов с СКП остается спорным, так как на сегодняшний день отсутствуют убедительные данные, свидетельствующие в пользу или против реваскуляризирующих операций у данной группы больных.6

В последнее время СКП с полным спадением, при котором просвет сосуда уменьшается до нитевидного сужения дистальнее стеноза, связывают с очень высоким риском развития повторного инсульта в течение 90 дней по сравнению с СКП без полного спадения сосуда.7

Основной целью нашего многоцентрового общенационального проспективного исследования явилось изучение риска развития повторного ипсилатерального ишемического инсульта в первые 90 дней после первого инсульта или ТИА у пациентов с атеросклеротической СКП, получающих медикаментозную терапию.

Методы

Нами было проведено проспективное, обсервационное, общенациональное, многоцентровое регистровое исследование (исследование CAOS) в период с января 2010 по май 2016 года. В исследовании приняли участие семнадцать испанских больниц.

В исследование были включены взрослые пациенты с ангиографически подтвержденным диагнозом атеросклеротической псевдоокклюзии внутренней сонной артерии (ВСА), перенесших полушарный ипсилатеральный ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки (ТИА) или ишемию сетчатки глаза давностью до 6 месяцев. Контроль пациентов осуществлялся через 90 дней, через 6,12, и 24 месяца после развития вышеперечисленных расстройств.

Метод лечения пациентов (медикаментозная терапия или проведение каротидной реваскуляризации путем эндартерэктомии/стентирования) определялся исследователем индивидуально для каждого пациента. В данное исследование были включены только те больные, которые получали медикаментозную терапию в течение первых 90 дней после развития ишемического инсульта.

Исследование выполнялось при поддержке «Proyecto Ictus», инициативного проекта исследовательской группы цереброваскулярных заболеваний, и было одобрено этическими комитетами клинической больницы Григорио Мараньон и других участвующих организаций. От всех участников исследования было получено письменное информированное согласие.

Риск раннего развития повторного инсульта у пациентов с симптоматической каротидной псевдоокклюзиейКаротидная псевдоокклюзия была диагностирована у всех больных с использованием цифровой субтракционной ангиографии (ЦСА). Основываясь на докладе Fox и соавт.1 диагноз «каротидная псевдоокклюзия» подтверждается при наличии как минимум 2 из следующих четырех ангиографических критериев: (1) замедление поступления контрастного вещества по ВСА по сравнению с притоком крови к головному мозгу по наружной сонной артерии; (2) визуализация внутричерепных коллатералей за счет перераспределения контрастного вещества из контралатеральных сосудов или ипсилатеральное снижение контрастности /«разбавление» контраста; (3) выраженное уменьшение диаметра ВСА на стороне поражения по сравнению с контралатарельной ВСА; (4) Уменьшение диаметра ВСА на стороне поражения по сравнению с диаметром наружной сонной артерии на ипсилатеральной стороне.

Наличие полного спадения определялось в каждом из участвующих медицинских центров с помощью ЦСА и/или КТ-ангиографии на основании «нитевидного» просвета сосудов дистальнее стеноза.8

Коллатеральное кровообращение оценивалось с помощью ЦСА и/или транскраниального УЗИ.

Кроме того, всем пациентам исходно была проведена стандартная КТ и/или МРТ головного мозга с целью выявления острых или хронических ишемических поражений, лейкоареоза и других изменений.

Проспективно были собраны демографические данные пациентов, имеющиеся у них сосудистые факторы риска, тип расстройства на момент исследования, изменения в сонных артериях и в веществе головного мозга по результатам инструментальных методов исследования, а также получаемое пациентами медикаментозное лечение.

Первичной конечной точкой считалось развитие ипсилатерального ишемического инсульта, ТИА или ретинальной ишемии в течение 90 дней после инсульта или ТИА, рассматриваемых на момент исследования. Летальные случаи также были зафиксированы.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы IBM SPSS Statistics 20,0. Результаты представлены в виде количественных соотношений категориальных переменных и в виде средних и стандартных отклонений (СД) для непрерывных переменных.

Риск раннего развития повторного инсульта у пациентов с симптоматической каротидной псевдоокклюзией

 

Кумулятивный риск развития повторного ипсилатерального ишемического инсульта, ТИА или ретинального инфаркта рассчитывался с использованием кривых Каплана-Майера. Различия между подгруппами определялась с помощью логрангового критерия. Наличие или отсутствие полного спадения сосуда дистальнее стеноза ВСА и факторы, значения которых приближались к значимым (p<0,2) в одномерных анализах, в дальнейшем анализировались по скорректированной по полу и возрасту многомерной модели пропорционального риска Кокса. Значения р0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

Всего в исследование был включен 141 пациент с ангиографически подтвержденным диагнозом каротидной псевдоокклюзии. Пятьдесят восемь больных, которым проводилась реваскуляризация в течение 90 дней после инсульта, не были включены в анализ. Таким образом, было проанализировано 83 пациента, получающих медикаментозную терапию. Существенных различий между пациентами из группы хирургического лечения и пациентами, получающими медикаментозное лечение, по демографическим показателям, факторам риска, клиническим проявлениям и результатам визуализационных методов исследования не наблюдалось (данные не приводятся).

Среди пациентов преобладали лица мужского пола (70; 84,3%) со средним возрастом 69 лет (SD = 8,3 года). Основные исходные характеристики пациентов, распределение их по имеющимся факторам риска, клинической картине, результатам визуализационных методов исследования и принимаемым лекарственным препаратам представлены в таблице 1.

Наличие или отсутствие полного спадения дистального отдела ВСА было зафиксировано у 57 больных. Из них у 25 пациентов (43.9%) была выявлена СКП с полным спадением, и у 32 (56.1%) – СКП без полного спадения.

В течение 90 дней было проведено наблюдение за 77 пациентами. Первичную конечную точку исследования за период наблюдения достигли 8 пациентов: четыре пациента перенесли ипсилатеральную ТИА, два пациента – ипсилатеральный инвалидизирующий ишемический инсульт и два пациента – неинвалидизирующий ишемический инсульт. Два пациента умерли в течение периода наблюдения. Суммарный риск развития повторного ипсилатерального ишемического инсульта, ТИА, или ишемии сетчатки глаза в течение 90 дней составил 10,6% (95% ДИ = 3,7-17,5) (рис. 1).

Риск раннего развития повторного инсульта у пациентов с симптоматической каротидной псевдоокклюзией

Риск повторного развития инсульта/ТИА был значительно выше у пациентов с наличием в анамнезе острых нарушений мозгового кровообращения или ТИА (25,5% по сравнению с 6,7%; р = 0,019). При таких преходящих симптомах, как случившаяся на период исследования ипсилатеральная ТИА и преходящая слепота, отсутствие острых полушарных ишемических поражений вещества головного мозга и наличие лейкоареоза, имелась тенденция к более высокому (р < 0.2) риску развития повторного инсульта. Возраст пациента, пол, наличие других сосудистых факторов риска, изменения вещества головного мозга или сонных артерий по результатам методов визуализации, особенности коллатерального кровообращения и принимаемая медикаментозная терапия не оказывали существенного влияния на риск развития повторного инсульта. Также на риск развития повторного инсульта не влияло наличие или отсутствие полного спадения дистальной части ВСА у пациентов с СКП, окклюзии или значительного стеноза контралатеральной ВСА (рис. 2 и таблица 2).

Согласно результатам многомерного регрессионного анализа Кокса, наличие в анамнезе инсульта или ТИА являлось единственным независимым предиктором развития повторного инсульта в течение 90 дней (ОР = 4,37 [95% ДИ = 1,05-18,18]; p = 0,043).

Обсуждение

Насколько нам известно, данное исследование является первым проспективным обсервационным регистровым исследованием, специально разработанным с целью изучения ранних исходов у больных с СКП. Результаты исследования показывают, что риск развития повторного инсульта у больных с СКП, получающих медикаментозную терапию, может оказаться выше, чем считалось до настоящего времени.

Пациенты с симптоматической каротидной псевдокклюзией имеют повышенный риск ран- него развития повторного инсульта по сравнению с инсультами другой этиологии.9 В одном недавно проведенном исследовании у пациентов с симптоматическим стенозом ВСА в 50-99% без псевдоокклюзии и ожидающих реваскуляризационную операцию, 90-дневный риск развития ипсилатерального инсульта, достиг 18,8%.10 Однако риск развития ипсилатерального повторного инсульта у пациентов с СКП считается гораздо ниже. В недавно проведённом метаанализе 186 пациентов с СКП, получающих медикаментозную терапию (114 из которых были взяты из исследований NASCET и ECST), ежегодная частота инсультов составила 6,19%.11 Похожие результаты были получены при ретроспективном анализе исследований NASCET и ECST,1,3 оценившем риск развития ипсилатерального инсульта в течение 3 лет в 15,1% у данной группы больных.

Напротив, Radak и соавт.12 установили, что в группе пациентов, получающих медикаментозную терапию, ежегодный кумулятивный риск развития ипсилатерального ишемического инсульта или ТИА достигает 14% и 24%, соответственно.12

Полученный в нашем исследовании риск повторного развития инсульта в течение 90 дней, равный 10,6%, ниже, чем в исследованиях у пациентов со стенозом ВСА без псевдоокклюзии10, и сравним с частотой развития повторного кардиоэмболического инсульта или инсульта неуточненной этиологии9, но выше, чем 2,1% ежегодных случаев развития повторных инсультов, наблюдаемых у пациентов с симптоматической (полной) окклюзией ВСА13.

Согласно результатам нашего исследования, полное спадение сосуда дистальнее стеноза ВСА существенно не повышает риск развития повторного ипсилатерального инсульта. Совсем недавно СКП с полным спадением дистальнее уровня сужения считался серьезным предиктором раннего развития инсульта (90-дневный риск развития инсультов у таких пациентов составляет 43% по сравнению с 0% риска для лиц с СКП ВСА без полного спадения).7 Кроме того, суммарный анализ предыдущих исследований по изучению риска развития инсультов у пациентов с СКП ВСА с полным спадением дистальнее стеноза, которые получают медикаментозную терапию (n = 27), показал, что ежегодный риск развития повторного инсульта составляет 26%, и этот показатель практически равен уровню риска повторного инсульта для пациентов с выраженным стенозом (70-99%) в первые 3 года.14 Тем не менее, уровень доказательности данных исследований является низким. Несмотря на то, что наше исследование, возможно, в недостаточной степени исключает следствия полного спадения сосуда, полученные результаты свидетельствуют об отсутствии сильной связи между наличием данных проявлений и развитием повторного инсульта.

Двойная антитромбоцитарная терапия по данным нашего исследования не снижала риск развития повторного инсульта. Полученные результаты противоречат данным ранних более обширных исследований о потенциальном профилактическом эффекте данных препаратов, которые широко описаны в предыдущих исследованиях.15 Настоящие данные нашей работы объясняются малым размером рассматриваемой выборки пациентов. Единственными независимыми предиктором развития повторного инсульта в нашем исследовании было наличие в анамнезе инсульта или ТИА, которые являются общепризнанными факторами риска.16,17

Наше исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, небольшой размер выборки уменьшал статистическую мощность исследования, препятствуя выявлению дополнительных факторов, которые могли бы оказывать влияние на повторное развитие инсульта и, таким образом, не позволяя нам подтвердить или исключить влияния описанных ранее факторов. Во-вторых, использование ЦСА как диагностического метода, используемого для включения пациентов в исследование, могло привести к системной ошибке отбора, поскольку пожилые пациенты с ранее перенесенными заболеваниями или инвалидностью могли быть исключены. В третьих, результаты ЦСА не интерпретировались в централизованном порядке, что приводит к ошибкам вследствие расхождения интерпретации результатов между исследователями. Несмотря на это, утвержденные критерии диагностики СКП по результатам ЦДА показывают хороший уровень соответствия диагнозов между разными исследователями.1 Главным достоинством нашего исследования является проспективный дизайн, который позволяет проанализировать риск развития повторного инсульта у пациентов с СКП с помощью надёжных диагностических критериев и критериев включения.

В заключение следует отметить, что у больных с СКП определяется повышенный риск раннего развития повторного ипсилатерального инсульта. Единственным независимым предиктором развития повторного инсульта по данным нашего исследования являлось наличие в анамнезе инсульта или ТИА. Мы не смогли подтвердить описанного раннее высокого риска развития инсульта у пациентов, страдающих СКП с полным спадением сосудов ниже уровня сужения. Дальнейшие результаты, основанные на более длительном сроке наблюдения и более углубленном анализе реваскуляризационных мероприятий, позволят предоставлять ценную информацию об исходах и лечении пациентов с СКП.

Вклад авторов

Garcia-Pastor: разработка концепции и дизайна исследования, сбор данных, анализ и интерпретация результатов, подготовка публикации, контроль исследования. Gil-Nunez: разработка концепции и дизайна исследования, анализ и интерпретация результатов, редакция публикации для важного интеллектуального контента, контроль за исследованием. Ramirez-Moreno, Gonzalez-Nafria, Tejada, Moniche, Portilla-Cuenca, Martinez-Sanchez, Fuentes, Gamero- Garcia, Alonso de Lecinana, Canovas-Verge, Aladro, Parkhutik, Lago-Martin, de Arce-Borda, Usero-Ruiz, Delgado-Mederos, Pampliega, Ximenez-Carrillo, BUrtulos- Iglesias, and Castro-Reyes: сбор данных, редакция публикации для важного интеллектуального контента.

Благодарности

Авторы благодарят Thomas O’Boyle за редактирование текста и Jose Maria Bellcm за содействие в статическом анализе данных.

Декларация конфликта интересов

Авторы заявили о следующих потенциальных конфликтах интересов в отношении исследования, авторства и/ или публикации данной статьи: Garcia-Pastor состоит в научно-консультативном совете компании «Bayer». Gamero-Garcia было получено воз- награждение за выступления от компаний «Novartis», «Sanofi», «Genzyme», «Bayer» и «Bristol-Myers Squibb». Alonso de Lecinana были получены гранты на оплату путевых расходов от компаний «Sanofi», «Boehringer Ingelheim», «Novartis», «Bayer», «BMS», «Ferrer»; воз- награждение за выступления от компаний «Ferrer», «Boehringer Ingelheim», «Bayer». Aladro получил воз- награждение за выступления от компаний «Teva», «Novartis», «Merck-Serono» и «Biogen- Idec»; состоит в научно-консультативном совете компании «Teva», «Novartis», «Merck-Serono», «Genzyme and Biogen-Idec»; получил исследовательскую поддержку от компаний «Teva», «Novartis», «Merck- Serono» и «Biogen-Idec». Остальные авторы свидетельствуют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Авторам статьи не оказывалась никакая финансовая поддержка для проведения исследования, авторства и/или публикации данной статьи.

Список литературы

1. Fox AJ, Eliasziw M, Rothwell PM, Schmidt MH, Warlow CP and Barnett HJM. Identification, prognosis, and management of patients with carotid artery near occlusion. AJNR Am J Neuroradiol 2005; 26: 2086–2094. 2. Rothwell PM, Gutnikov SA and Warlow CP; European Carotid Surgery Trialist’s Collaboration. Reanalysis of the final results of the European Carotid Surgery Trial. Stroke 2003; 34: 514–523. 3. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, et al. Analysis of pooled data from the randomised con-trolled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003; 361: 107–116. 4. Brott T, Hobson R, Howard G, et al. Stenting versus Endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis. N Engl J Med 2010; 363: 11–23. 5. Bonati LH, Dobson J, Featherstone RL, et al. Long- Term outcomes after stenting versus endarter-ectomy for treatment of symptomatic carotid stenosis: the International Carotid Stenting Study (ICSS) randomised trial. Lancet 2015; 385: 529–538. 6. Fisch L and Brown M. Management of carotid nearocclusion and acute carotid occlusion. J Car-diovasc Surg 2016; 57: 145–151. 7. 7. Johansson E, Ohman K and Wester P. Symptomatic car-otid near-occlusion with full collapse might cause a very high risk of stroke. J Intern Med 2015; 277: 615–623. 8. Johansson E and Fox A. Carotid Near-occlusion: a comprehensive review, part 1 – definition, terminology, and diagnosis. AJNR Am J Neuroradiol 2016; 37: 2–10. 9. Lovett JK, Coull AJ and Rothwell PM. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in popula-tionbased incidence studies. Neurology 2004; 62: 569–573. 10. Johansson E, Cuadrado-godia E, Hayden D and Bjellerup J. Recurrent stroke in sympto-matic carotid stenosis awaiting revascularization: a pooled analysis. Neurology 2016; 86: 1–7. 11. Mylonas SN, Antonopoulos CN, Moulakakis KG, Kakisis JD and Liapis CD. Manage-ment of patients with internal carotid artery near total occlusion: an updated meta-analysis. Ann Vasc Surg 2015; 29: 1664–1672. 12. Radak DJ, Tanaskovic S, Ilijevski NS, et al. Eversion carotid endarterectomy versus best medical treatment in symptomatic patients with near total internal carotid occlusion: a prospective non-randomized trial. Ann Vasc Surg 2010; 24: 185–189. 13. Klijn CJM, Kappelle LJ, Tulleken CAF and van Gijn J. Symptomatic carotid artery occlu-sion: a reappraisal of hemodynamic factors. Stroke 1997; 28: 2084–2093. 14. Johansson E and Fox A. Carotid near-occlusion: acomprehensive review, part 2 – prog-nosis and treatment, pathophysiology, confusions, and areas for improvement. AJNR Am J Neuroradiol 2016; 37: 200–204. 15. Gouya G, Arrich J, Wolzt M, et al. Antiplatelet treatment for prevention of cerebrovascu-lar events in patients with vascular diseases: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2014; 45: 492–503. 16. Jorgensen H, Nakayama H, Reith J, Raaschou H and Olsen T. Stroke recurrence: predic-tors, severity, and prognosis. The Copenhagen Stroke Study H.S. Neurology 1997; 48: 891–895. 17. Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM, et al. The Stroke Prognosis Instrument II (SPI-II): a clinical prediction instrument for patients with transient ischemia and non-disabling ischemic stroke wal-ter. Stroke 2000; 31: 456–463.