Биомаркеры восстановления после инсульта: ключевые рекомендации

Биомаркеры восстановления после инсульта: ключевые рекомендации, основанные на консенсусе Круглого стола по восстановлению и реабилитации после инсульта 

Lara A Boyd1, Kathryn S Hayward2, Nick S Ward3, Cathy M Stinear4, Charlotte Rosso5,6, Rebecca J Fisher7, Alexandre R Carter8, Alex P Leff9, David A Copland10, Leeanne M Carey11, Leonardo G Cohen12, D Michele Basso13, Jane M Maguire14, Steven C Cramer15 

Резюме 

Наиболее сложными клиническими вопросами в реабилитации после инсульта являются: «Каков потенциал для восстановления у данного пациента?» и «Какова наилучшая стратегия реабилитации для этого человека, принимая во внимание его/её клинический профиль?». Без ответов на эти вопросы клиницисты с большим трудом принимают решения относительно содержания и фокуса терапии, а исследователи разрабатывают дизайны, необратимо смешивающие тех участников, которые имеют высокую вероятность ответа, с теми, которые её не имеют. Разработка и внедрение биомаркеров, по которым различаются подгруппы пациентов, поможет обратиться к этим проблемам и выявить факторы, важные для процесса восстановления. Цель данной статьи – обеспечить позицию на основе консенсуса по поводу имеющихся на сегодняшний день доказательств по биомаркерам восстановления после инсульта. Рассматриваются биомаркеры моторного, соматосенсорного, когнитивного и речевого доменов на протяжении времени восстановления после инсульта, с фокусом на структуре и функции мозга и с исключением маркеров крови и генетики. Мы предоставляем доказательства относительно тех биомаркеров, которые, как считается, готовы для включения в клинические исследования, а также и относительно других, многообещающих, но не готовых, и, таким образом, представляем приоритеты для разработки. В заключение мы приводим пример, иллюстрирующий полезность биомаркеров в исследованиях по восстановлению и реабилитации, который демонстрирует, как включение биомаркера может усилить будущие клинические исследования. Таким образом мы предлагаем путь вперёд в отношении того, когда и где мы можем включать биомаркеры для улучшения эффективности практики и исследований в области реабилитации и восстановления после инсульта.


1. Department of Physical Therapy & the Djavad Mowafaghian Centre for Brain Health, University of British Columbia, Vancouver, Canada 2. Department of Physical Therapy, University of British Columbia, Vancouver, Canada; Stroke Division, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, Heidelberg, Australia 3. Sobell Department of Motor Neuroscience, UCL Institute of Neurology, Queen Square, London, UK 4. Department of Medicine and Centre for Brain Research, University of Auckland, Auckland, New Zealand 5. Inserm U 1127, CNRS UMR 7225, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, Paris, France 6. AP-HP, Urgences Cérébro-Vasculaires, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France 7. Division of Rehabilitation & Ageing, University of Nottingham, Nottingham, UK 8. Department of Neurology, Washington University in Saint Louis, St Louis, MO, USA 9. Department of Brain Repair and Rehabilitation, Institute of Neurology & Institute of Cognitive Neuroscience, University College London, Queens Square, London, UK 10. School of Health & Rehabilitation Sciences, University of Queensland, Brisbane, Australia; and University of Queensland Centre for Clinical Research, Brisbane, Australia 11. School of Allied Health, College of Science, Health and Engineering, La Trobe, University, Bundoora, Australia; and Neurorehabilitation and Recovery, Stroke Division, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, Heidelberg, Australia 12. Human Cortical Physiology and Neurorehabilitation Section, NINDS, NIH, Bethesda, MD, USA 13. School of Health and Rehabilitation Sciences, The Ohio State University, Columbus, OH, USA 14. Faculty of Health, University of Technology, Ultimo, Sydney, Australia 15. University of California, Irvine, CA, USA; Depts. Neurology, Anatomy & Neurobiology, and Physical Medicine & Rehabilitation, Irvine, CA, USA

Корреспонденция: Lara A Boyd, University of British Columbia, 212, 2177 Wesbrook Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, Canada. Email: lara.boyd@ubc.ca


Ключевые слова: биомаркер, моторика, соматосенсорика, когниция, речь, стратификация, функция, клиническое исследование, нейровизуализация, человек

Введение 

Инсульт является гетерогенным состоянием, и это делает сложным выбор лечения и прогноз исхода и ответа на лечение. Несмотря на это, клинические исследования часто разрабатываются с точки зрения «один размер на всех», что может сделать их уязвимыми в отношении гетерогенности пациентов, снизить статистическую силу и, таким образом, привести к неудаче. Биомаркеры могут дать огромную информацию для отбора пациентов для испытаний в общемедицинских исследованиях, и это равно справедливо для восстановления после инсульта. Биомаркер восстановления после инсульта (БВИ) можно определить как индикатор болезненного состояния, который может быть использован в качестве меры базовых молекулярных/клеточных процессов, которые у человека трудно измерить напрямую, и может быть использован для понимания исхода или прогноза восстановления или ответа на лечение1.

С практической точки зрения, биомаркеры должны улучшать нашу способность предсказывать долговременные исходы после инсульта по разнообразным доменам. Это полезно для: (а) пациентов, лиц, ухаживающих за ними, и клиницистов; (б) планирования последовательных клинических подходов и постановки целей; и (в) определения, кому и когда, а в некоторых случаях и на какой дозе, назначать вмешательства, способствующие восстановлению после инсульта2. Этот последний пункт особенно важен, так как методы тщательного прогноза долговременного исхода могли бы позволить стратифицировать на основе потенциала нейробиологического восстановления клинические исследования по восстанавливающим или реабилитационным вмешательствам таким образом, который невозможен сейчас, когда исследования проводятся при отсутствии валидных биомаркеров. Непредсказуемые исходы после инсульта, особенно у тех, кто имеет наиболее тяжёлые нарушения3, означают, что клинические исследования реабилитационных вмешательств требуют сотен пациентов, чтобы обладать соответствующей доказательностью. Применение биомаркеров позволило бы включать чёткую информацию о базовых нарушениях и, таким образом, объём этих исследований по вмешательству был бы значительно сокращён4 с очевидной пользой. Эти принципы в контексте восстановления после инсульта не отличаются от общемедицинских исследований5.

Вмешательства делятся на две широкие механистические категории: (1) поведенческие вмешательства, которые обладают преимуществами опыта и пластичности, зависящей от обучения (например, двигательная, сенсорная, когнитивная и речевая терапия), и (2) лечение, которое усиливает потенциал приобретения опыта и зависящей от обучения пластичности для максимизации эффектов поведенческих вмешательств (например, фармакотерапия или неинвазивная мозговая стимуляция)6. Чтобы определить, к кому и когда применять вмешательство, мы нуждаемся в биомаркерах, отражающих базовые биологические механизмы, которые могут быть терапевтическими мишенями.

Нашей целью является обеспечить позицию, основанную на консенсусе, в отношении доказательств по БВИ, полезных для прогноза исходов, и, следовательно, идентификации подгрупп для стратификации, чтобы применять её в исследованиях7. Мы сосредоточились на БВИ, которые несут информацию о структурных или функциональных особенностях головного мозга (Таблица 1). Четыре функциональных домена (моторика, соматосенсорика, когниция и речь (Таблица 2)) были рассмотрены в соответствии с фазами восстановления после инсульта (острейшая: <24 часов; острая: 1-7 дней; ранняя подострая: от 1 недели до 3 месяцев; поздняя подострая: 3-6 месяцев; хроническая: >6 месяцев8). Для каждого функционального домена мы даём рекомендации по биомаркерам, которые либо: (1) готовы к применению для стратификации подгрупп пациентов в клинических исследованиях и/ или предсказания исходов, либо (2) являются приоритетом для разработки (Таблица 3). Наконец, мы приводим пример того, как включение готового для клинических исследований биомаркера может принести пользу в недавнем исследовании фазы ІІІ. Поскольку в настоящее время имеются в общем ограниченные доказательства по биомаркерам крови или генетическим биомаркерам, мы их не обсуждаем, но рекомендуем, чтобы они стали приоритетом для разработки9-12. Мы также признаём, что существуют много других функциональных доменов, но здесь сосредотачиваемся на тех четырёх, которые имеют наиболее развитую научную базу.

Наиболее сложным при анализе просмотренной литературы было определение, в каких случаях данные биомаркеров объясняли восстановление сверх того, что было обозначено клиническими параметрами исхода, такими как правило пропорционального восстановления, которое было показано на примере моторных,3,13 зрительно-пространственных14 и речевых15 исходов. Учитывая новизну этих моделей, мы не могли обращаться к ним в этой статье и призываем рассматривать их при дизайне исследований в будущем. Далее, для того, чтобы полностью понять прогностические возможности биомаркеров, нам нужно выйти за пределы крупных исследований, которые составляют основной объём литературы по биомаркерам в настоящий момент, и проводить механистические исследования, которые выходят за пределы простых корреляций, а также проводить наблюдательные исследования, дающие данные, полезные для прогноза исхода или ответа на лечение.

Моторика

Нейровизуализационные биомаркеры включают количественную характеристику поражения при инсульте самого по себе, а также структуру и функцию непоражённых областей мозга. Практически отсутствует согласие относительно состояния пенумбры в острейший период и прогнозирования восстановления двигательных функций. Недавние данные свидетельствуют, что прогнозировать исход или ответ на лечение (например, на тромболизис) и влиять на моторное восстановление может скорее локализация ишемической пенумбры, а не объём16. Объём острого инфаркта коррелирует с моторным исходом (National Institute of Health Stroke Severity (NIHSS)), эти взаимоотношения ослабляются с ростом тяжести лейкоареоза.17,18 Степень существующей болезни белого вещества (т.е., лейкоареоза) связывается с размером острого поражения, степенью распространения поражения и тяжестью инсульта, определяемой по исходному баллу NIHSS19. Эти данные подчёркивают тот факт, что биомаркеры варьируют в различных подгруппах инсульта.

Измерения целостности белого вещества кортикоспинального тракта (КСТ) в острой стадии могут предсказывать моторный исход. Раннее измерение количества волокон КСТ с помощью диффузионно-тензорной томографии (ДТТ) – отражение целостности белого вещества – предсказывает моторный исход (шкала Fugl-Meyer) через 12 месяцев, особенно у пациентов с изначально более тяжёлыми нарушениями20. Другие данные21, хотя не все22, также свидетельствуют, что фракционная анизотропия (ФА) КСТ ипси- и контралатерально поражению в острой стадии выше у лиц, которые достигли лучшего моторного восстановления после инсульта. Данные также поддерживают потенциальную полезность определения асимметрии между ФА КПТ ипси- и контралатерально поражению для прогнозирования успешности лечения на хронической стадии23.

Показатели обширности поражения КСТ в острой стадии, получаемые, например, с помощью методики оценки объёма поражения КСТ24, также обладают прогностической ценностью с точки зрения моторного исхода. Модель, включающая этот биомаркер, улучшает предикцию моторного балла по Fugl-Meyer через 3 месяца после инсульта, что превосходило возможности определения с помощью поведенческой оценки, возраста или объёма инфаркта. В нескольких исследованиях было установлено, что в хронической стадии величина поражения КСТ также помогает спрогнозировать успехи лечения. 25–27 На моторное восстановление влияют другие области головного мозга, удалённые от поражения. Хотя показатели, касающиеся удалённых от поражения областей, требуют дальнейшей разработки для достижения уровня валидных биомаркеров, были опубликованы некоторые полезные наблюдения по хронической стадии, включая таковые, относящиеся к контралатеральному КСТ28, мозолистому телу29, прецентральной извилине30 и верхним продольным пучкам.31,32 С целью обеспечения индивидуального прогнозирования на основе подхода, интегрирующего результаты, полученные из вокселей не одной, а многих областей мозга, для анализа нейровизуализационных данных недавно были применены мультивариантные методы машинного обучения. У пациентов с тяжёлыми нарушениями в верхних конечностях классификация благоприятного или неблагоприятного исхода в последующем была более точна при использовании информации о поражении из ряда корковых и подкорковых регионов по сравнению с использованием только КСТ (87% по сравнению с 73% точности, соответственно)34. Такие подходы подчёркивают важность учёта поражения во многих областях мозга, распространяющихся за пределы КСТ, для лучшего понимания вариаций моторного исхода.34-36

Таблица 1. Обзор возможных биомаркеров для измерения структуры или функции головного мозга

Измерения структуры/повреждения:Измерения функции:
Компьютерная томография (КТ)
Диффузионно-тензорная томография (ДТТ)
Диффузионно-взвешенная томография (ДВТ)
FLAIR-режим МРТ
Градиент-эхо и спин-эхо (GRASE)
Т1-взвешенная МРТ
Т2-взвешенная МРТ
Взвешенная по протонной плотности МРТ
Электроэнцефалография (ЭЭГ)
Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ)
Магнитоэнцефалография (МЭГ)
Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС)
Спектроскопия в ближней инфракрасной области
(БИК-спектроскопия)
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)
Магнитно-резонансная томография в состоянии покоя (МРТсп)
Сенсорная электроэнцефалография (сЭЭГ)
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТКМС)

Таблица 2. Рамки рассматриваемых функциональных доменов по данным существующей литературы

Моторика касается двигательных исходов, включая функции верхних и нижних конечностей
Сенсорика касается соматосенсорики, касаний и проприоцепции
Когниция касается «исполнительского функционирования» или «когнитивного контроля», которые являются общими терминами для подпроцессов селективного внимания, контроля ошибок, памяти на принятые решения и торможение ответа
Речь касается разговорной речевой продуктивности, понимания речи на слух, и общих параметров языковой функции (которые также включают чтение и письмо).

Таблица 3. Рамки экспертного консенсуса по рекомендации биомаркеров

Готов к использованию в клинических исследованиях означает, что на основе доступных доказательств рекомендуется, что данный биомаркер следует включить в клинические исследования по инсульту (от пилотных и поисковых работ до исследований фаз II/III/IV).
Приоритет для разработки относится к биомаркерам, если существуют некоторые доказательства в популяции пациентов с инсультом, но остаются вопросы или доказательства недостаточны для того, чтобы поддержать включение этого биомаркера в клинические исследования на данный момент. Необходимы прогностические данные об исходе и/или восстановлении, чтобы установить его полезность в клинических исследованиях.

Существует согласное мнение многих исследователей, что наличие двигательного вызванного потенциала (ДВП) верхней конечности в ответ на транскраниальную магнитную стимуляцию (ТКМС) в острейшей и острой стадиях чётко предсказывает благоприятный моторный исход,37, 38 и что более короткие латентный период ДВП и время центрального моторного проведения связаны с лучшим исходом39. Как было обнаружено, наличие ДВП определяет, какой из пациентов будет соответствовать правилу пропорционального восстановления40. Подобным же образом, для ноги присутствие ДВП указывает, что данный пациент с большей вероятностью будет двигательно независим через 12 месяцев после инсульта,41-43 хотя этот показатель не связан с восстановлением ходьбы13. Оценка прогноза восстановления становится более трудной у больных, у которых отсутствует ДВП40,44; в этих случаях при прогнозировании восстановления можно одновременно оценивать биомаркёры ТКМС с МРТ38. ТКМС в хронической стадии помогает объяснить взаимоотношения между кортикомоторной функцией и двигательной реализацией в крупных исследованиях, и те, у кого есть ДВП, с большей вероятностью получают пользу от физиотерапевтических вмешательств.23,45,46

Данные относительно состояния функциональных связей в состоянии покоя (ФСсп) в ранней и поздней подострых фазах приводят к заключению, что межполушарные связи являются особенно важными для моторного контроля. Крупные исследования продемонстрировали, что сниженная ФСсп коррелирует со степенью двигательных нарушений.47,48 Имеются позитивные связи между острым/ ранним подострым ФСсп (первичная моторная кора (М1) на стороне поражения с таламусом контралатерально, с дополнительной моторной областью (ДМО) и со средней лобной извилиной) и моторными исходами через 6 месяцев (шкала FuglMeyer)49. У пациентов в поздней подострой стадии объём и размеры поражений КСТ в сочетании с межполушарной М1 ФСсп наилучшим образом предсказывает терапевтический успех27. Fan et al.50 обнаружили, что у пациентов в поздней подострой стадии изменение М1-М1 ФСсп предсказывает улучшение по тесту Wolf Motor Function Test. Результаты Таблица 2. Рамки рассматриваемых функциональных доменов по данным существующей литературы Моторика касается двигательных исходов, включая функции верхних и нижних конечностей Сенсорика касается соматосенсорики, касаний и проприоцепции Когниция касается «исполнительского функционирования» или «когнитивного контроля», которые являются общими терминами для подпроцессов селективного внимания, контроля ошибок, памяти на принятые решения и торможение ответа Речь касается разговорной речевой продуктивности, понимания речи на слух, и общих параметров языковой функции (которые также включают чтение и письмо). Таблица 3. Рамки экспертного консенсуса по рекомендации биомаркеров Готов к использованию в клинических исследованиях означает, что на основе доступных доказательств рекомендуется, что данный биомаркер следует включить в клинические исследования по инсульту (от пилотных и поисковых работ до исследований фаз II/III/IV). Приоритет для разработки относится к биомаркерам, если существуют некоторые доказательства в популяции пациентов с инсультом, но остаются вопросы или доказательства недостаточны для того, чтобы поддержать включение этого биомаркера в клинические исследования на данный момент. Необходимы прогностические данные об исходе и/или восстановлении, чтобы установить его полезность в клинических исследованиях. International Journal of Stroke, 12(5) Boyd et al. 9 гребневого регрессионного анализа с алгоритмом машинного обучения большой выборки пациентов на ранней подострой стадии свидетельствуют, что ФСсп может объяснить меньшее количество наблюдаемой поведенческой вариативности по сравнению с количеством структурных поражений в КСТ51. Поскольку ФСсп можно выполнить у пациентов с тяжёлым дефицитом после инсульта, и она может вовлекать одновременно все мозговые сети, ФСсп представляет собой приориет для разработки.

Количественные индексы, выделяемые из функциональной МРТ (фМРТ) на ранней и поздней подострых стадиях, такие как индекс латерализации из М1, и изучение его изменений во времени, показывают, что инсульт связан с менее латерализованным паттерном активации по сравнению со здоровыми субъектами. Меньшая латерализация паттерна наиболее выражена у пациентов с более неблагоприятными исходами.52, 53 Одно общее по всем исследованиям заключение состоит в том, что наилучшие моторные исходы связаны с наибольшим сдвигом по направлению к нормальному состоянию мозговой функции54. Индекс латерализации был использован в качестве решающего критерия эффективности на хронической стадии в исследованиях, тестирующих терапию зеркалом55, ограничение движений здоровой конечностью56 и протоколы с использованием роботизированных устройств для восстановления движений57, и может прогнозировать ответ на лечение58. Часто параметры фМРТ, такие как объём активации59,60 или процентное изменение сигнала61 внутри узлов ключевых моторных сетей могут предсказывать ответ на лечение на хронической стадии. Поскольку имеется небольшое количество длительных исследований индекса латерализации, и он часто демонстрирует значимые биологические связи, он является областью приоритетной разработки.

Магнитоэнцефалография (МЭГ) или электроэнцефалография (ЭЭГ), неинвазивные методы измерения нейрональных колебаний коры, чувствительны к изменениям как ГАМКэргических, так и глутаматэргических сигналов, которые важны для пластичности и восстановления после инсульта.62-64 Изменения кортикального возбуждения и торможения представляют новейшие терапевтические мишени, но не могут измеряться у человека напрямую. Пациенты с инсультом с более неблагоприятными исходами имеют устойчивое увеличение низкочастотных колебаний в острой и ранней/поздней подострых стадиях65, свидетельствуя о существовании доминирующих ингибиторных механизмов в коре около очага поражения. В острой стадии пониженный бета-ответ на тактильную пальцевую стимуляцию (который указывает на повышенную раннюю постинсультную сенсомоторную возбудимость)66 и увеличение площади сенсомоторной карты67 предсказывают хорошее восстановление после инсульта. Также, у одного пациента с инсультом назначение золпидема нивелировало повышение тета-активности (4-10 Гц) перифокально от очага поражения и бета-колебаний, что привело к клиническому улучшению68. В хронической фазе ЭЭГ с большим количеством электродов способно предсказывать двигательный прогресс после 4-недельной интенсивной тренировочной программы69. Хотя МЭГ/ ЭЭГ в настоящее время не могут рекомендоваться для стратификации подгрупп в исследованиях, они являются приоритетом для разработки.

Комбинирование нейровизуализационных и нейрофизиологических биомаркеров может быть полезным для прогноза моторных исходов и ответа на терапию70. Исходы в отношении верхних конечностей через 3 месяца после инсульта могут предсказываться на ранней подострой стадии путём измерения сначала клинических, затем ТКМС- и, наконец, МРТ-биомаркеров с помощью пошагового подхода, как в алгоритме PREP.71,72 Stoykov and Stinear73 лечили пациентов с инсультом на хронической стадии, используя активно-пассивную билатеральную тренировку рук, и обнаружили, что 40% вариабельности клинического улучшения объяснялось асимметрией фракционной анизотропии между двумя КСТ. Введение фактора наличия/отсутствия ДВП у пациентов улучшало прогностическую модель. Одно из недавних исследования подчёркивает, что комбинирование нейровизуализационных показателей нейронального повреждения и нейрональной функции было ключом для наилучшего прогнозирования ответа на стандартизированную робототерапию на хронической стадии27.

В итоге, нейровизуализационные и нейрофизиологические биомаркеры КСТ могут предсказывать моторный исход и ответ на терапию после инсульта и рекомендуются для применения в клинических исследованиях, например, для стратифицирования пациентов. Данные по биомаркерам ФСсп, фМРТ и МЭГ/ЭЭГ являются многообещающими и представляют собой области приоритетных разработок (Таблица 4а).

Соматосенсорика

На сегодняшний день проведено мало исследований структурных или функциональных биомаркеров для понимания исхода, прогноза восстановления или прогноза ответа на лечение в домене соматосенсорного функционирования в острейшей или острой фазах после инсульта. Большинство работ по структурным биомаркерам, включая непоражённый мозг, сосредоточились на понимании исхода с помощью картирования структурной целостности резидуальных путей. Возможность визуализации сенсомоторных систем для объективизации соматосенсорной симптоматики была продемонстрирована в острейшей, острой и ранней подострой фазах74. У пациентов в хронической фазе после инсульта есть изменения в морфологии соматосенсорной коры75, с соответствующими этому локальными структурными (толщина коры) и функциональными (активация мозга, тактильная стимуляция) эффектами. Только в одном исследовании замечена связь между структурой соматосенсорных регионов и моторным исходом в хронической фазе76.

Таблица 4. Рекомендации экспертного консенсуса по биомаркерам 

А) Моторика
Готов к использованию в клинических исследованиях.
•  КСТ, оцененный с помощью ДВТ или перекрывания поражений в острейшей, острой, ранней и поздней подострой и хронической фазах, который продемонстрировал
взаимосвязь с нарушениями (исход и восстановление) от умеренной до сильной
•  Измерение с помощью ТКМС ДВП+ или ДВП- в верхней конечности для понимания и отслеживания двигательного восстановления до поздней подострой фазы и понимания эффекта реабилитационных вмешательств до хронической фазы после инсульта. Имеются доказательства сильной взаимосвязи между нарушением (исход и восстановление) и состоянием ДВП. Мы рекомендуем, чтобы дальнейшие исследования вмешательств на верхней конечности выявляли пациентов с ДВП+ или ДВП- в целях стратификации.
Приоритет для разработки
• Локализация поражения, измеряемая в острейшей фазе. Может оказаться важным определение критически повреждённых областей, что могло бы предсказывать
восстановление или ответ на лечение. Следующим логичным шагом является комбинирование локализации и объёма инсультного повреждения с использованием
мультивариантных методик.
• Лейкоареоз и скрытые поражения в острейшей, ранней и поздней острой и хронической фазах требуют дальнейшей валидизации для понимания того, как они влияют на моторное восстановление.
•  Сбор дальнейших доказательств относительно полезности ДВП+/- в нижних конечностях
• Определение полезности индекса латерализации, выявляемого функциональной МРТ, как предиктора эффективности на ранних стадиях после инсульта, является приоритетом для разработки.
•  Определение полезности измерений ФСсп и активации при выполнении заданий и МЭГ/сЭЭГ для прогноза ответа на лечение на ранней подострой, поздней подострой и хронической стадиях восстановления.
Б) Соматосенсорика
Готов к использованию в клинических исследованиях
• Не существует биомаркеров соматосенсорной системы, готовых для клинических исследований.
Приоритет для разработки
• Понимание исхода и прогноз соматосенсорного восстановления от острой до хронической стадии с использованием:
Биологически надёжных показателей целостности и связанности трактов из волокон белого вещества внутри и между мозговыми сетями, например, с использованием
диффузионной трактографии.
Измерения ФСсп и фМРТ активация.
В) Когниция
Готов к использованию в клинических исследованиях
• Не существует биомаркеров, готовых к использованию в клинических исследованиях.
Приоритет для разработки
• Понимание исхода и прогноз восстановления от острой до хронической стадии восстановления с использованием:
Показателей целостности белого вещества как в поражённых, так и в непоражённых областях
Измерения ФСсп и основанной на выполнении заданий ФС.
•  Прогноз ответа на лечение на ранней подострой, поздней подострой и хронической стадиях восстановления с использованием измерений ФСсп и фМРТ-активации.
Г) Речь
Готов к использованию в клинических исследованиях.
• Индексирование структурного повреждения по протоколу визуализации PLORAS в хронической фазе восстановления для понимания исхода и прогноза восстановления. Если база данных PLORAS используется вместе с информацией о поражении конкретного пациента, которая объединяет время после инсульта и речевое поведение, она обеспечивает надёжный прогноз долговременного восстановления при афазии.
Приоритет для разработки
• Индексирование структурного повреждения и целостности дугообразного пучка с помощью диффузионно-взвешенной томографии в поздней подострой и хронической фазах восстановления для понимания и прогноза исхода.
• Прогноз восстановления с использованием перфузионной КТ и МРТ в острейшей фазе
• Выяснение, может ли структурное повреждение предсказывать ответ на терапию или лечение от подострой до хронической фазы.
• Прогноз восстановления и ответа на лечение от подострой до хронической фазы с использованием фМРТ-активации при выполнении заданий.

КСТ – кортикоспинальный тракт; КТ – компьютерная томография; ДТТ – диффузионно-тензорная томография; ФС – функциональная связанность; фМРТ – функциональная магнитно-резонансная томография; ДВП+ – двигательный вызванный потенциал присутствует; ДВП- – двигательный вызванный потенциал отсутствует; МЭГ – магнитоэнцефалография; МРТ – магнитно-резонансная томография; PLORAS – прогнозирование речевого восстановления и исхода после инсульта; ФСсп – функциональная связанность в состоянии покоя; сЭЭГ – сенсорная электроэнцефалография.

Безуспешная попытка активации соматосенсорной коры при стимуляции срединного нерва в острой стадии является предиктором плохого клинического восстановления через 3 месяца77. Снижение межполушарной асимметрии на МЭГ в хронической по сравнению с острой фазой было связано с худшим клиническим состоянием78. Исследования, использовавшие МЭГ в ранней и поздней подострых фазах, показали, что изменения силы источника в первичной соматосенсорной коре после её стимуляции коррелируют с объёмом восстановления сенсомоторных функций по данным неврологического обследования (например, тест графестезии)79. Однако, МЭГ может быть сложен в применении, и, таким образом, использование менее сложных электрофизиологических методов, таких как ЭЭГ, могло бы стать полезным в целях более широкой оценки этих данных. В подострой фазе отличия в мозговой активности, измеряемые с помощью фМРТ при выполнении заданий, коррелировали с нарушением тактильной чувствительности (чувства прикосновения) у пациентов с поражениями таламуса/внутренней капсулы по сравнению с пациентами с поражениями первичной (SI) или вторичной (SII) соматосенсорной коры80. Подобным же образом, реагирование SI в 1-15 дни после инсульта связано с улучшением в различении двух точек через 3 месяца после инсульта81. Исследования нарушения тактильной чувствительности и восстановления в хронической фазе с применением ФС в состоянии покоя продемонстрировали отсутствующую в контрольной группе корреляцию между изменением связанности контралатеральной поражению SII и контралатеральной поражению нижнетеменной дольки и средней височной извилины с изменениями по баллу тактильной дифференцировки82.

Наблюдаются связи между соматосенсорной функцией (с применением теста Hand Active Sensation Test) и коэффициентом ФА слева/справа из сенсорного компонента верхней лучистости таламуса при хронической стадии83 и лобнотеменных трактов в острой84 и хронической85 фазах. Вдобавок, соматосенсорная функция в хронической фазе коррелирует с активностью первичной сенсомоторной коры ипси- и контралатеральной поражению86 и с более нарушенным паттерном активности, вовлекающим теменную кору83. Улучшение дифференцировки при прикосновении через 6 месяцев было связано с повышенной ФСсп между источниками в контралатеральном поражению полушарии и отдалённых регионах, включая мозжечок82. Вовлечение ипсилатеральных поражению областей первичного представительства руки, по данным МЭГ, вносило позитивный вклад в клиническое восстановление87.

Также сообщалось об изменениях в связи с тренировкой тактильной чувствительности88, пассивной проприоцепцией89 и сенсомоторной функцией90, с фокусом скорее на отслеживании исходов и механизмов, а не на прогнозе. Например, тренировка тактильной чувствительности у пациентов с потерей сенсомоторной функции в хронической стадии после инсульта была связана с различными паттернами изменения активации при таламическом/ капсулярном поражении по сравнению с кортикальным поражением SI/SII. Эта область исследований является приоритетом для разработки.

Нет достаточного количества доказательств, чтобы рекомендовать использование каких-либо конкретных биомаркеров функции соматосенсорной системы для клинических исследований; однако, рассматриваются несколько кандидатов. Восстановление соматосенсорики часто упускается из виду, несмотря на хорошо задокументированные наблюдения того, что нарушенная сенсорика препятствует оптимальному восстановлению.91-93 Функциональные биомаркеры, включая связанную с выполнением заданий активацию и ФСсп, являются приоритетом для разработки (Таблица 4б).

Познавательные и исполнительные функции Привязка исполнительных/когнитивных функций к конкретным регионам мозга проблематична, поскольку эти функции широко распределены по разветвлённым мозговым сетям, а их взаимоотношения сложны. Действительно, в тех исследованиях, в которых без труда удаётся идентифицировать структурно-функциональные связи для фонологической и семантической обработки информации, часто не получается обнаружить аналогичные связи для исполнительных функций94. Наиболее тесные взаимодействия были обнаружены в белом веществе. Микрокровоизлияния в лобных долях и базальных ганглиях были связаны состоянием исполнительных функций в хронической фазе95. В другом исследовании было показано, что у лиц с лейроареозом ишемического происхождения и предшествующим лакунарным инсультом имелась корреляция между средней диффузионностью нормально выглядящего белого вещества в непораженных областях головного мозга и восстановлением исполнительных функций96,97. В одном исследовании, использовавшем интенсивные видео-игры у здоровых взрослых, ЭЭГ-изменения в лобных долях развивались параллельно с поведенческими успехами по многим когнитивным доменам98; то же самое можно распространить и на пациентов с инсультом.

Хотя методы функциональной визуализации могут предложить самые лучшие перспективы создания надёжных биомаркеров для оценки исполнительных функций, опубликованных по этому поводу работ мало. Доступные связи корреляционны и являются результатом скорее крупных исследований, а не прогнозов исходов или более сложных оценок биологических гипотез. В поздней подострой фазе состояние исполнительных функций коррелирует с функциональными связями в альфа-диапазоне между корой левой лобной покрышки и остальным мозгом99. Также, возможно, что изменения, наблюдаемые при выполнении заданий и выявляемые функциональными методами визуализации, в большей степени относятся к нейронным сетям, отвечающим за когнитивный контроль и улучшающим резидуальное исполнение, чем к вновь образуемым областям головного мозга для компенсации утраченной функции100. У лиц с афазией после инсульта положительная связь между активацией медиальных отделов лобной коры и уменьшением речевых нарушений могла расцениваться как маркер, отражающий вовлечение в процесс восстановления речи систем когнитивного контроля, локализующихся в этих отделах лобных долей101, что совпадает с результатами тренировок у здоровых пожилых людей98. Разработка биомаркеров в этом контексте, вероятно, ускорила бы прогресс в области терапевтических методов тренировки исполнительных функций ключевом осуществимом приоритете102.

Эволюционно, сеть пассивного режима работы мозга (СПРРМ) стала ключевой биологической основой для познавательной и когнитивной деятельности103. В исследованиях, выполненных в подострую и раннюю хроническую стадии, отмечается, что изменённая ФСсп в СПРРМ коррелировала с выполнением когнитивных заданий после инсульта.104-107 Повторное возникновение отрицательной корреляционной связи между СПРРМ и активностью таких нейронных сетей, отвечающих за внимание, как нейронная сеть задних отделов больших полушарий108, ассоциируется с восстановлением когнитивных функций. Исследования с оценкой фМРТ в состоянии покоя убедительно показали связь между нарушением межполушарных связей и домен-специфичными когнитивными расстройствами45,51,109,110 и восстановлением111. В небольшом лонгитудинальном исследовании, сравнивающем пациентов с инсультом со здоровым контролем, He et al.111 показали сильную корреляцию между ФСсп лево-правой задней внутритеменной борозды и точностью определения предметов предъявляемых в левом игнорируемом поле зрения. Многочисленные исследования, включая крупнейшее на текущий момент наблюдение на протяжении 12 месяцев за 64 пациентами, перенесшими инсульт, подтверждают, что у больных с синдромом одностороннего пространственного игнорирования межполушарные связи значительно угнетаются в острейший период инсульта и постепенно восстанавливаются до нормы при исчезновении клинических проявлений. О подобных отношениях было сообщено и для СПРРМ и других сетей.47,51,109,110 Хотя корреляционные анализы не могут установить причинность и не обеспечивают прогностические функции, обязательные для эффективного БВИ, данные о том, что изменение ФСсп коррелирует с поведением, подкрепляют идею о том, что оценка связей между нейронными сетями может выступать в качестве потенциального и информативного биомаркера, применимого для определения состояния областей (доменов) головного мозга, отвечающих за познавательную, эмоциональную и иную деятельность, однако это предположение требует дальнейших исследований.

Многочисленные, средние по размерам исследования домена пространственной ориентации при поражении правого полушария подтверждают, что наличие повреждения различных основных длинных проводящих путей в белом веществе позволяет прогнозировать стойкое сохранение синдрома одностороннего пространственного игнорирования (УПН). В двух хорошо спланированных наблюдательных исследованиях был показан возможный вклад внутреннего затылочно-лобного, крючковидного пучков112, пониженной фракционной анизотропии в левом и правом продольном пучке и в больших щипцах мозолистого тела в выраженность синдрома игнорирования. Проведение линейного регрессионного анализа в крупных кросс-секционнных исследованиях показывает наличие связи между односторонним синдромом игнорирования и повреждением лобно-теменного сегмента дугообразного пучка. Также в этих исследованиях показано, что повреждение верхних продольных пучков II и III наблюдалось у 78,9% и 81,6% пациентов с синдромом игнорирования и только у 15% и 30% больных без синдрома игнорирования113. В то же время, повреждение верхнего продольного пучка III, дугообразного пучка, лобного косого и лобного внутреннего продольного пучка всё в большей степени связывается с нарушением пространственной ориентации114. Может ли поражение любой из этих структур белого вещества при измерении в острой фазе инсульта служить в качестве биомаркера персистенции УПН в хронической фазе или для стратификации или отбора пациентов для вмешательств, еще предстоит выяснить.

Основываясь на этих данных, биомаркеры, отражающие когнитивные функции, включая исполнительные функции не готовы для немедленного широкого внедрения в клинические исследования. Таким образом, дальнейшее изучение и валидизация биомаркеров, которые объяснят текущее состояние и изменение когнитивных функций в будущем, являются значимой приоритетной областью для разработки. ФС в состоянии покоя является перспективным биомаркером-кандидатом (Таблица 4в), и мы призываем здесь на исследовании целесообразности использования его в качестве биомаркера восстановления.

Речь

Проведен ряд исследований, определяющих взаимоотношения между локализацией поражения и афазией115, и имеются анатомические данные, которые предлагают потенциальные параметры для их оценки в качестве биомаркеров. В острейшем периоде перфузионно-взвешенная МРТ показала, что дефицит, связанный с пониманием слов, сильно коррелирует с кровотоком в области Вернике116. Близкое исследование продемонстрировало, что лексическая обработка была связана сильнее с объёмом области гипоперфузии, чем с объёмом поражения117. Визуализация показывает, что восстановление понимания слов от острейшей к острой фазе (3 дня) связана с реперфузией в области Вернике118. Восстановление называния предметов в острейшем периоде связано с реперфузией левой задней средневисочной/веретеновидной извилины, области Брока и/или области Вернике.119-121 Среди биомаркеров, оцениваемых в острейшем периоде (<24 часов), не существует установленных предикторов длительного (>3 дней) восстановления; таким образом, это – приоритет для разработки.

Нарушенная способность повторять в острой фазе была связана со структурным повреждением дугообразного пучка и области Брока, а также с тканевой дисфункцией (гипоперфузия и явное повреждение) во внутренней части левой надкраевой извилины и височно-теменном соединении122. Kummerer et al.123 также наблюдали, что нарушение способности повторять в этой фазе было связано с задними височно-теменными поражениями и повреждением дорсального верхнего продольного и дугообразного пучка, тогда как дефициты понимания были связаны с повреждением вентральных волокон наружной капсулы. Анализ состояния функциональных связей в этой фазе инсульта может быть также полезен, так как в недавнем исследовании у пациентов с острым лакунарным инсультом наблюдалось, что повышенная ФС в состоянии покоя между левой и правой верхними височными извилинами коррелировалa с худшей речевой функцией124.

В ранней подострой фазе существует взаимосвязь между локализацией поражения и симптомами афазии, что предполагает наличие потенциальных биомаркеров. Kreisler et al.125 корректно классифицировали 67-94% пациентов на основе анализа локализации поражения и симптоматики. Forkel et al.126 продемонстрировали, что предикция восстановления через 6 месяцев улучшалась при добавлении объёма левого длинного сегмента дугообразного пучка к регрессионной модели, включавшей возраст, пол и размер поражения; а включение объёма правого длинного сегмента дугообразного пучка ещё больше улучшало предикцию восстановления. Недавняя работа Geranmayeh et al.127 продемонстрировала, что предполагаемая речевая продуктивность предсказывается скорее взаимодействиями между сетями мозга (СПРРМ, лобно-височно-теменная и сингулярно-оперкулярная сети), чем активностью внутри одной конкретной сети, подчёркивая тем самым, что в организации речевой функции принимают участие многие области головного мозга. Анализ активности фМРТ в раннюю подострую стадию с применением мультивариантного метода машинного обучения может быть многообещающим для прогноза долговременного восстановления. Этот подход в сочетании с выполнением заданий, приводившими к двусторонней активации лобных и височных отделов на фМРТ, и с одновременной оценкой качества исполнения речевых заданий и возраста был применён Sauer и соавт.128. Этот подход корректно предсказывал хорошее или плохое восстановление речи у 86% лиц с инсультом, имевших афазию через 2 недели. В самом крупном на сегодняшний день контролируемом исследовании афазии у пациентов в подострой фазе после инсульта Yang et al.124 обнаружили, что у пациентов с лакунарным инсультом межполушарная ФСсп возрастала в верхней височной, внутренней лобной и язычной извилинах. Особо следует отметить наблюдение, что образование избыточных связей между верхними височными извилинами обоих полушарий обратно коррелировало с коэффициентом афазии, указывая, что большее количество связей между этими извилинами ассоциировалось с более выраженной афазией.

Воксельный анализ МРТ изображений в хронической стадии после инсульта показал свою пригодность для изучения различных областей головного мозга, что позволило определять конкретные структурные изменения, лежащие в основе определённых афатических нарушений. В частности, воксельный анализ МРТ позволяет дифференцировать между семантическими и фонологическими процессами, распознаванием и произношением речи129–131. Показано, что размер поражения дугообразного пучка отрицательно влияет на речевую функцию132. Кроме этого, на основании анализа размеров поражения этого пучка можно соответственно с 90% и 95% точностью предсказывать плохое или удовлетворительное восстановление называния предметов и скорости речи133. Система PLORAS (Predicting Language Outcome and Recovery After Stroke)134 позволяет прогнозировать восстановление речевой функции у конкретного больного. Эта система представляет собой большую базу данных пациентов, перенесших инсульт (один месяц и больше после заболевания – ранняя и поздняя подострая и хроническая стадии), включая результаты структурной МРТ, демографические показатели и состояние речевой функции, и анализ которой проводится с применением регрессионной модели на основе гауссовского процесса.Применение этого подхода с включением таких ковариантных факторов, как время после инсульта, объём очага и данные от 35 различных областей головного мозга, позволило определить прогноз и индивидуальную динамику восстановления речевых функций135. Этот метод имеет хорошие потенциальные возможности для определения показателей, которые могут служить биомаркерами для прогноза восстановления.

Повреждение заднего участка средневисочной доли может негативно повлиять на исход лечения афазии в хронической фазе122. Meinzer et al.136 наблюдали негативную взаимосвязь между близостью поражения к гиппокампу и ответом на лечение аномии. Bonilha et al.137 показали, что анализ состояния связей между нейронными сетями в сочетании с тяжестью исходного поведенческого дефицита позволяет объяснить 78% вариабельности ответов на лечение аномии. Несколько небольших исследований выявили взаимосвязь между эффективностью терапии и целостностью левого дугообразного пучка138, правого дугообразного пучка139 и белого вещества вблизи гиппокампа136. Далее, в нескольких исследованиях с применением фМРТ изучали связанное с лечением восстановление при афазии, преимущественно в хронической стадии. Fridriksson122 установил наличие значимой связи между вызванными лечением улучшениями в назывании предметов и активности на фМРТ, как в заднем кластере (включая теменную долю и предклинье), так и в переднем кластере (включая среднелобную извилину и лобную покрышку). Последующие анализы140 продемонстрировали, что изменённая активность в прилегающих к поражению областях была связана с улучшением правильности называния предметов, но показатели дотерапевтической активности мозга (в противоположность изменениям активности) предсказывали улучшение по семантическим ошибкам, свидетельствуя о том, что в исход лечения вносят свой вклад дополнительные факторы. Анализ функциональных связей в состоянии покоя также потенциально может быть применён для понимания и прогнозирования восстановления речевых нарушений в подострой и хронической стадиях (включая улучшения, обусловленные лечением); однако, для валидизации этого подхода необходимы более крупные исследования141.

В итоге, на острой и ранней подострой стадиях применение структурной МРТ позволяет получать более глубинную информацию о нейрональных основах речевых нарушений. В то же время, пока ещё не достаточно крупных исследований, в которых было бы показано, что эти методики могут быть информативными для прогнозирования восстановления или ответа на лечение. Такие методы оценки функциональной активности головного мозга, как фМРТ, показали показали потенциальную возможность существенного улучшения прогнозирования исхода в раннюю подострую стадию127; однако, этот подход нуждается в валидизации. Структурная МРТ и ДТВ могут предсказать восстановление на поздней подострой и хронической стадиях, предполагая возможное использование данных методов при стратификации пациентов для клинических исследований, для понимания терапевтических механизмов и для прогноза исхода. Следует отметить, что: (1) всё ещё существует значительная вариабельность исходов, которая не объясняется с помощью этих методов, (2) каждый метод использует уникальную и сложную технику анализа, (3) разные методы лечения афазии могут вовлекать строго определённые сети (Таблица 4г) и (4) необходимы тщательно продуманные исследования, в которых изучается возможность одновременного анализа анатомических и функциональных данных для прогнозирования восстановления речи.

Выводы

Как можно включить данные биомаркеров в будущие исследования по восстановлению после инсульта? Прежде всего, термин «инсульт» является неадекватным, поскольку описывает чрезвычайно гетерогенную группу заболеваний, которые объединены сосудистым поражением, но не размером, локализацией или воздействием поражения. Биомаркеры представляют собой путь к разбиению на подгруппы или стратификации пациентов для снижения вариативности и повышения мощности, что позволит сделать размер выборок меньшим7. Более того, окончательный поведенческий фенотип после инсульта может вытекать из многих различных биологических состояний, которые могут приводить к различным терапевтическим ответам; функциональные измерения комплиментарны анатомическим параметрам/показателям повреждения. Таким образом, у пациента, использующего все возможные компенсаторные механизмы мозга, может оказаться мало возможностей для улучшения, тогда как похожий пациент, не использующий компенсаторных механизмов, может получить преимущество142. Далее, включение соответствующих биомаркеров может улучшить способность отделять отвечающих на лечение от тех, кто на него не отвечает.

Следовательно, критерии отбора в клинические исследования должны включать не только информацию о наличии инсульта или о его клинических особенностях, но и другие показатели. В связи с этим, отбор пациентов должен включать соответствующие биомаркеры; в идеале, они должны быть связанными с доклиническими методами, а также с биологическими механизмами исследуемых медикаментозных, физических и иных методов лечения. Например, недавно был определён порог, согласно которому ни один пациент на ранней и поздней подострой стадии с поражением КСТ > 63% не достигал клинически значимого прогресса при проведении робототерапии27. Этот результат освещает ту возрастающую роль, которую нейровизуализационные измерения должны играть в принятии клинических решений для реабилитации после инсульта143.

В качестве полезного примера можно привести недавнее исследование III фазы Everest144, в котором определение пригодности к участию в нём основывалось на сочетанной оценке клинических, нейропсихологических и МРТ (структурная и функциональная) показателей. В результате отбора по этому критерию было установлено, что пациенты, рандомизированные на эпидуральную стимуляцию моторной коры, достигали первичной окончательной точки эффективности не чаще, чем пациенты из контрольной группы. Однако, анализ post hoc пациентов, рандомизированных на эпидуральную стимуляцию, выявил, что первичная конечная точка эффективности достигалась гораздо чаще (67%) теми пациентами, у которых были сохранными вызванные двигательные ответы на корковую стимуляцию, по сравнению с теми, у которых ответа не было (27%)26. Таким образом, если бы подтверждение физиологической целостности биологической мишени было бы критерием включения (как и в случае всех доклинических исследований, результаты которых учитывались при разработке этого исследования), число пациентов, достигших улучшения, бы значительно больше, и результаты этого исследования были бы совершенно другими. Мы считаем, что этот пример чрезвычайно полезен как иллюстрация полезности включения биомаркеров в исследования по восстановлению и реабилитации, и ожидаем, что включение биомаркеров усилит будущие клинические исследования.

Благодарности

Мы хотим выразить свою признательность проф. Julie Bernhardt за согласование этого первого Круглого стола по восстановлению и реабилитации после инсульта (КСВРИ), г-же Katie Lafferty за модерацию дискуссий на КСВРИ и д-ру Karen Borschmann за ведение проекта. Мы признательны за финансовую поддержку этой встречи следующим организациям: Национальному центру исследований в области здравоохранения и медицины (National Health and Medical Research Centre (NHMRC)), Центру наилучшей исследовательской практики по реабилитации при инсульте и восстановлении мозга (Centre of Research Excellence in Stroke Rehabilitation & Brain Recovery) (Австралия), Фонду сердца и инсульта Канады (Heart and Stroke Foundation), Канадскому партнёрству по восстановлению после инсульта Фонда сердца и инсульта (Heart and Stroke Foundation Canadian Partnership for Stroke Recovery (CPSR)). Неограниченный образовательный грант был предоставлен Ipsen Pharma.

Декларация конфликта интересов

Автор(ы) заявляют об отсутствии потенциальных конфликтов интересов с точки зрения исследования, авторства и/или публикации данной статьи.

Финансирование

Автор(ы) заявляют о получении следующей финансовой поддержки для проведения исследований, написания и/ или публикации данной статьи: LAB оказывали поддержку Canada Research Chairs и MSFHR (CI-SCH-01796); KSH оказывали поддержку NHMRC (1088449) и Michael Smith Foundation for Health Research (MSFHR) (15980); SCC получил грант от NIH (R24 HD074722). DAC получил финансовую поддержку от University of Queensland Vice Chancellor’s Fellowship; LMC сообщает о поддержке из грантов National Health and Medical Research Council (NHMRC) (#1022694; #307905), James S. McDonnell Foundation 21st Century Science Initiative in Cognitive Rehabilitation Collaborative Award (#220020413), NHMRC CRE in Stroke Rehabilitation and Brain Injury (#1077898) и Australian Research Council Future Fellowship (#FT0992299).

Литература

1. Bernhardt J, Borschmann K, Boyd L, et al. Moving rehabilitation research forward: developing consensus statements for rehabilitation and recovery research. Int J Stroke 2016; 11: 454–458. 2. Cramer SC, Koroshetz WJ and Finklestein SP. The case for modality-specific outcome measures in clinical trials of stroke recovery-promoting agents. Stroke 2007; 38: 1393–1395. 3. Krakauer JW and Marshall RS. The proportional recovery rule for stroke revisited. Ann Neurol 2015; 78: 845–847. 4. Winters C, Heymans MW, van Wegen EE and Kwakkel G. How to design clinical rehabilitation trials for the upper paretic limb early post stroke? Trials 2016; 17: 468. 5. Milot MH and Cramer SC. Biomarkers of recovery after stroke. Curr Opin Neurol 2008; 21: 654–659. 6. Ward NS. Restoring brain function after stroke – bridging the gap between animals and humans. Nat Rev Neurol 2017; 13: 244–255. 7. Cramer SC. Stratifying patients with stroke in trials that target brain repair. Stroke 2010; 41(10 Suppl): S114–S116. 8. Bernhardt J, Hayward KS, Kwakkel G, et al. Agreed definitions and a shared vision for new standards in stroke recovery research: the Stroke recovery and rehabilitation roundtable taskforce. Int J Stroke 2017 (in press). DOI: 10.1177/1747493017711816. 9. Kim EJ, Park CH, Chang WH, et al. The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and degeneration of the corticospinal tract after stroke: a diffusion tensor imaging study. Eur J Neurol 2016; 23: 76–84. 10. Whiteley W, Wardlaw J, Dennis M, et al. The use of blood biomarkers to predict poor outcome after acute transient ischemic attack or ischemic stroke. Stroke 2012; 43: 86–91. 11. Lindgren A and Maguire J. Stroke recovery genetics. Stroke 2016; 47: 2427–2434. 12. Farr TD and Wegener S. Use of magnetic resonance imaging to predict outcome after stroke: a review of experimental and clinical evidence. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30: 703–717. 13. Smith MC, Byblow WD, Barber PA and Stinear CM. Proportional recovery from lower limb motor impairment after stroke. Stroke 2017; 48: 1400–1403. 14. Winters C, van Wegen E, Daffershofer A and Kwakkel G. Generalizability of the maximum proportional recovery rule to visuospatial neglect early poststroke. Neurorehab Neural Repair 2017; 31: 334–342. 15. Lazar RM, Minzer B, Antoniello D, Festa JR, Krakauer JW and Marshall RS. Improvement in aphasia scores after stroke is well predicted by initial severity. Stroke 2010; 41: 1485–1488. 16. Rosso C and Samson Y. The ischemic penumbra: the location rather than the volume of recovery determines outcome. Curr Opin Neurol 2014; 27: 35–41. 17. Helenius J and Henninger N. Leukoaraiosis burden significantly modulates the association between infarct volume and National Institutes of Health Stroke Scale in ischemic stroke. Stroke 2015; 46: 1857–1863. 18. Kasner SE. Clinical interpretation and use of stroke scales. Lancet Neurol 2006; 5: 603–612. 19. Henninger N, Lin E, Haussen DC, et al. Leukoaraiosis and sex predict the hyperacute ischemic core volume. Stroke 2012; 44: 61–67. 20. Bigourdan A, Munsch F, Coupe P, et al. Early fiber number ratio is a surrogate of corticospinal tract integrity and predicts motor recovery after stroke. Stroke 2016; 47: 1053–1059. 21. Wen H, Alshikho MJ, Wang Y, et al. Correlation of Fractional anisotropy with motor recovery in patients with stroke after postacute rehabilitation. Arch Phys Med Rehab 2016; 97: 1487–1495. 22. Doughty C, Wang J, Feng W, Hackney D, Pani E and Schlaug G. Detection and predictive value of fractional anisotropy changes of the corticospinal tract in the acute phase of a stroke. Stroke 2016; 47: 1520–1526. 23. Stinear CM, Barber PA, Smale PR, Coxon JP, Fleming MK and Byblow WD. Functional potential in chronic stroke patients depends on corticospinal tract integrity. Brain 2007; 130(Pt 1): 170–180. 24. Feng W, Wang J, Chhatbar PY, et al. Corticospinal tract lesion load: an imaging biomarker for stroke motor outcomes. Ann Neurol 2015; 78: 860–870. 25. Riley JD, Le V, Der-Yeghiaian L, et al. Anatomy of stroke injury predicts gains from therapy. Stroke 2011; 42: 421–426. 26. Nouri S and Cramer SC. Anatomy and physiology predict response to motor cortex stimulation after stroke. Neurology 2011; 77: 1076–1083. 27. Burke Quinlan E, Dodakian L, See J, et al. Neural function, injury, and stroke subtype predict treatment gains after stroke. Ann Neurol 2015; 77: 132–145. 28. Borich MR, Mang C and Boyd LA. Both projection and commissural pathways are disrupted in individuals with chronic stroke: investigating microstructural white matter correlates of motor recovery. BMC Neurol 2012; 13: 107. 29. Mang CS, Borich MR, Brodie SM, et al. Diffusion imaging and transcranial magnetic stimulation assessment of transcallosal pathways in chronic stroke. Clin Neurophysiol 2015; 10: 1951–1971. 30. Borich MR, Neva JL and Boyd LA. Evaluation of differences in brain neurophysiology and morphometry associated with hand function in individuals with chronic stroke. Restor Neurol Neurosci 2015; 33: 31–42. 31. Buch ER, Modir Shanechi A, Fourkas AD, Weber C, Birbaumer N and Cohen LG. Parietofrontal integrity determines neural modulation associated with grasping imagery after stroke. Brain 2012; 135: 596–614. 32. Censor N, Buch ER, Nader K and Cohen LG. Altered human memory modification in the presence of normal consolidation. Cereb Cortex 2016; 26: 3928–3927. 33. Mah YH, Husain M, Rees G and Nachev P. Human brain lesion-deficit inference remapped. Brain 2014; 137(Pt 9): 2522–2531. 34. Rondina JM, Park CH and Ward NS. Brain regions important for recovery after severe post-stroke upper limb paresis. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2017 (in press). 35. Rondina JM, Filippone M, Girolami M and Ward NS. Decoding post-stroke motor function from structural brain imaging. Neuroimage Clin 2016; 12: 372–380. 36. Park CH, Kou N and Ward NS. The contribution of lesion location to upper limb deficit after stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2016; 87: 1283–1286. 37. Talelli P, Greenwood RJ and Rothwell JC. Arm function after stroke: neurophysiological correlates and recovery mechanisms assessed by transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol 2006; 117: 1641–1659. 38. Stinear CM, Barber PA, Petoe M, Anwar S and Byblow WD. The PREP algorithm predicts potential for upper limb recovery after stroke. Brain 2012; 135: 2527–2535. 39. Heald A, Bates D, Cartlidge NE, French JM and MillerS. Longitudinal study of central motor conduction time following stroke. 2. Central motor conduction measured within 72 h after stroke as a predictor of functional outcome at 12 months. Brain 1993; 116: 1371–1385. 40. Byblow WD, Stinear CM, Barber PA, Petoe MA and Ackerley SJ. Proportional recovery after stroke depends on corticomotor integrity. Ann Neurol 2015; 78: 8488–59. 41. Chang MC, Do KH and Chun MH. Prediction of lower limb motor outcomes based on transcranial magnetic stimulation findings in patients with an infarct of the anterior cerebral artery. Somatosens Motor Res 2015; 32: 249–253. 42. Piron L, Piccione F, Tonin P and Dam M. Clinical correlation between motor evoked potentials and gait recovery in poststroke patients. Arch PhysMed Rehab 2005; 86: 1874–1878. 43. Steube D, Wietholter S and Correll C. Prognostic value of lower limb motor evoked potentials for motor impairment and disability after 8 weeks of stroke rehabilitation – a prospective investigation of 100 patients. Electromyograph Clin Neurophysiol 2001; 41: 463–469. 44. Hayward KS, Schmidt J, Lohse KR, et al. Are we armed with the right data? Pooled individual data review of biomarkers in people with severe upper limb impairment after stroke. Neuroimage Clin 2017; 13: 310–319. 45. Koski L, Mernar TJ and Dobkin BH. Immediate and long-term changes in corticomotor output in response to rehabilitation: correlation with functional improvements in chronic stroke. Neurorehab Neural Repair 2004; 18: 230–249. 46. Lai CJ, Wang CP, Tsai PY, et al. Corticospinal integrity and motor impairment predict outcomes after excitatory repetitive transcranial magnetic stimulation: a preliminary study. Arch Phys Med Rehab 2015; 96: 69–75. 47. Carter AR, Astafiev SV, Lang CE, et al. Resting interhemispheric functional magnetic resonance imaging connectivity predicts performance after stroke. Ann Neurol 2010; 67: 365–375. 48. Baldassarre A, Ramsey L, Rengachary J, et al. Dissociated functional connectivity profiles for motor and attention deficits in acute right-hemisphere stroke. Brain 2016; 139: 2024–2038. 49. Park CH, Chang WH, Ohn SH, et al. Longitudinal changes of resting-state functional connectivity during motor recovery after stroke. Stroke 2011; 42: 1357–1362. 50. Fan YT, Wu CY, Liu HL, et al. Neuroplastic changes in resting-state functional connectivity after stroke rehabilitation. Front Hum Neurosci 2015; 9: 546. 51. Siegel JS, Ramsey LE and Snyder AZ. Disruptions of network connectivity predict impairment in multiple behavioral domains after stroke. Proc Natl Acad Sci U S A 2016; 113: E4367–E4376. 52. Feydy A, Carlier R, Roby-Brami A, et al. Longitudinal study of motor recovery after stroke: recruitment and focusing of brain activation. Stroke 2002; 33: 1610–1617. 53. Schaechter JD, Kraft E, Hilliard TS, et al. Motor recovery and cortical reorganization after constraint-induced movement therapy in stroke patients: a preliminary study. Neurorehab Neural Repair 2002; 16: 326–338. 54. Calautti C and Baron JC. Functional neuroimaging studies of motor recovery after stroke in adults: a review. Stroke 2003; 34: 1553–1566. 55. Michielsen ME, Selles RW, van der Geest JN, et al. Motor recovery and cortical reorganization after mirror therapy in chronic stroke patients: a phase II randomized controlled trial. Neurorehab Neural Repair 2011; 25: 2230–2233. 56. Schaechter JD, Kraft E, Hilliard TS, et al. Motor recovery and cortical reorganization after constraint-induced movement therapy in stroke patients: a preliminary study. Neurorehab Neural Repair 2002; 16: 326–338. 57. Milot MH, Spencer SJ, Chan V, et al. Corticospinal excitability as a predictor of functional gains at the affected upper limb following robotic training in chronic stroke survivors. Neurorehab Neural Repair 2014; 28: 819–827. 58. Dong Y, Dobkin BH, Cen SY, Wu AD and Winstein CJ. Motor cortex activation during treatment may predict therapeutic gains in paretic hand function after stroke. Stroke 2006; 37: 1552–1555. 59. Takahashi CD, Der-Yeghiaian L, Le V, Motiwala RR and Cramer SC. Robot-based hand motor therapy after stroke. Brain 2008; 131: 425–537. 60. Burke E, Dobkin BH, Noser EA, Enney LA and Cramer SC. Predictors and biomarkers of treatment gains in a clinical stroke trial targeting the lower extremity. Stroke 2014; 45: 2379–2384. 61. Cramer SC, Parrish TB, Levy RM, et al. Predicting functional gains in a stroke trial. Stroke 2007; 38: 2108–2114. 62. Ward NS. Using oscillations to understand recovery after stroke. Brain 2015; 138: 2811–2813. 63. Rabiller G, He JW, Nishijima Y, Wong A and Liu J. Perturbation of brain oscillations after ischemic stroke: a potential biomarker for post-stroke function and therapy. Int J Mol Sci 2015; 16: 25605–25640. 64. Paggiaro A, Birbaumer N, Cavinato M, et al. Magnetoencephalography in stroke recovery and rehabilitation. Front Neurol 2016; 7: 35. 65. Laaksonen K, Helle L, Parkkonen L, et al. Alterations in spontaneous brain oscillations during stroke recovery. PloS One 2013; 8: e61146. 66. Laaksonen K, Kirveskari E, Makela JP, et al. Effect of afferent input on motor cortex excitability during stroke recovery. Clin Neurophysiol 2012; 123: 2429–2436. 67. Roiha K, Kirveskari E, Kaste M, et al. Reorganization of the primary somatosensory cortex during stroke recovery. Clin Neurophysiol 2011; 122: 339–345. 68. Hall SD, Yamawaki N, Fisher AE, Clauss RP, Woodhall GL and Stanford IM. GABA(A) alpha-1 subunit mediated desynchronization of elevated low frequency oscillations alleviates specific dysfunction in stroke – a case report. Clin Neurophysiol 2010; 121: 5495–55. 69. Wu J, Quinlan EB, Dodakian L, et al. Connectivity measures are robust biomarkers of cortical function and plasticity after stroke. Brain 2015; 138: 2359–2369. 70. Kim B and Winstein C. Can neurological biomarkers of brain impairment be used to predict poststroke motor recovery? A systematic review. Neurorehab Neural Repair 2017; 31: 3–24. 71. Stinear CM, Barber PA, Petoe M, Anwar S and Byblow WD. The PREP algorithm predicts potential for upper limb recovery after stroke. Brain 2012; 135: 2527–2535. 72. Stinear CM, Byblow WD, Ackerley SJ, Barber PA and Smith MC. Predicting recovery potential for individual stroke patients increases rehabilitation efficiency. Stroke 2017; 48: 1011–1019. 73. Stoykov ME and Stinear JW. Active-passive bilateral therapy as a priming mechanism for individuals in the subacute phase of post-stroke recovery: a feasibility study. Am J Phys Med Rehab 2010; 89: 873–878. 74. Yamada K, Mori S, Nakamura H, et al. Fiber-tracking method reveals sensorimotor pathway involvement in stroke patients. Stroke 2003; 34: E159–E162. 75. Schaechter JD, Moore CI, Connell BD, Rosen BR and Dijkhuizen RM. Structural and functional plasticity in the somatosensory cortex of chronic stroke patients. Brain 2006; 129: 2722–2733. 76. Brodie SM, Borich MR and Boyd LA. Impact of 5-Hz rTMS over the primary sensory cortex is related to white matter volume in individuals with chronic stroke. Eur J Neurosci 2014; 40: 3405–3412. 77. Manganotti P, Storti SF, Formaggio E, et al. Effect of median-nerve electrical stimulation on BOLD activity in acute ischemic stroke patients. Clin Neurophysiol 2012; 123: 142–153. 78. Tecchio F, Zappasodi F, Tombini M, et al. Brain plasticity in recovery from stroke: an MEG assessment. Neuroimage 2006; 32: 1326–1334. 79. Huang M, Davis LE, Aine C, et al. MEG response to median nerve stimulation correlates with recovery of sensory and motor function after stroke. Clin Neurophysiol 2004; 115: 820–833. 80. Carey LM, Abbott DF, Harvey MR, Puce A, Seitz RJ and Donnan GA. Relationship between touch impairment and brain activation after lesions of subcortical and cortical somatosensory regions. Neurorehab Neural Repair 2011; 25: 443–457. 81. Wikstrom H, Roine RO, Aronen HJ, et al. Specific changes in somatosensory evoked magnetic fields during recovery from sensorimotor stroke. Ann Neurol 2000; 47: 353–360. 82. Bannister LC, Crewther SG, Gavrilescu M and Carey LM. Improvement in Touch sensation after stroke is associated with resting functional connectivity changes. Front Neurol 2015; 6: 165. 83. Borstad A, Schmalbrock P, Choi S and Nichols-Larsen DS. Neural correlates supporting sensory discrimination after left hemisphere stroke. Brain Res 2012; 1460: 78–87. 84. Meyer S, Kessner SS, Cheng B, et al. Voxel-based lesionsymptom mapping of stroke lesions underlying somatosensory deficits. Neuroimage Clin 2016; 10: 257–266. 85. Borstad AL, Choi S, Schmalbrock P and Nichols-Larsen DS. Frontoparietal white matter integrity predicts haptic performance in chronic stroke. Neuroimage Clin 2016; 10: 129–139. 86. Jang SH and Lee MY. Correlation between somatosensory function and cortical activation induced by touch stimulation in patients with intracerebral hemorrhage. Int J Neurosci 2013; 123: 248–252. 87. Tecchio F, Zappasodi F, Tombini M, Caulo M, Vernieri F and Rossini PM. Interhemispheric asymmetry of primary hand representation and recovery after stroke: a MEG study. Neuroimage 2007; 36: 1057–1064. 88. Carey LM, Abbott DF, Lamp G, Puce A, Seitz RJ and Donnan GA. Same intervention-different reorganization: the impact of lesion location on training-facilitated somatosensory recovery after stroke. Neurorehab Neural Repair 2016; 30: 988–1000. 89. Dechaumont-Palacin S, Marque P, De Boissezon X, et al. Neural correlates of proprioceptive integration in the contralesional hemisphere of very impaired patients shortly after a subcortical stroke: an FMRI study. Neurorehab Neural Repair 2008; 22: 154–165. 90. Borstad AL, Bird T, Choi S, Goodman L, Schmalbrock P and Nichols-Larsen DS. Sensorimotor training and neural reorganization after stroke: a case series. J Neurol Phys Ther 2013; 37: 27–36. 91. Blennerhassett JM, Matyas TA and Carey LM. Impaired discrimination of surface friction contributes to pinch grip deficit after stroke. Neurorehab Neural Repair 2007; 21: 263–272. 92. Kong K-H, Chua KS and Lee J. Recovery of upper limb dexterity in patients more than 1 year after stroke: frequency, clinical correlates and predictors. Neurorehabilitation 2011; 28: 105–111. 93. Borstad AL and Nichols-Larsen DS. Assessing and treating higher level somatosensory impairments post stroke. Topics Stroke Rehab 2014; 21: 290–295. 94. Butler RA, Lambon Ralph MA and Woollams AM. Capturing multidimensionality in stroke aphasia: mapping principal behavioural components to neural structures. Brain 2014; 137: 3248–3266. 95. Werring DJ, Frazer DW, Coward LJ, et al. Cognitive dysfunction in patients with cerebral microbleeds on T2*-weighted gradient-echo MRI. Brain 2004; 127: 2265–2275. 96. O’Sullivan M, Morris RG, Huckstep B, Jones DK, Williams SC and Markus HS. Diffusion tensor MRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2004; 75: 441–447. 97. Senda J, Ito K, Kotake T, et al. Association of leukoaraiosis with convalescent rehabilitation outcome in patients with ischemic stroke. Stroke 2016; 47: 160–166. 98. Anguera JA, Boccanfuso J, Rintoul JL, et al. Video game training enhances cognitive control in older adults. Nature 2013; 501: 97–101. 99. Dubovik S, Ptak R, Aboulafia T, et al. EEG alpha band synchrony predicts cognitive and motor performance in patients with ischemic stroke. Behav Neurol 2013; 26: 187–189. 100. Geranmayeh F, Brownsett SL and Wise RJ. Taskinduced brain activity in aphasic stroke patients: what is driving recovery? Brain 2014; 137: 2632–2648. 101. Brownsett SLE, Warren JE, Geranmayeh F, Woodhead Z, Leech R and Wise RJS. Cognitive control and itsimpact on recovery from aphasic stroke. Brain 2014; 137: 242–254. 102. Glass BD, Maddox WT and Love BC. Real-time strategy game training: emergence of a cognitive flexibility trait. PloS One 2013; 8: e70350. 103. Raichle ME. The brain’s default mode network. Ann Rev Neurosci 2015; 38: 433–447. 104. Tuladhar AM, Snaphaan L, Shumskaya E, et al. Default mode network connectivity in stroke patients. PloS One 2013; 8: e66556. 105. Ding X, Li CY, Wang QS, et al. Patterns in defaultmode network connectivity for determining outcomes in cognitive function in acute stroke patients. Neuroscience 2014; 277: 637–646. 106. Park JY, Kim YH, Chang WH, et al. Significance of longitudinal changes in the default-mode network for cognitive recovery after stroke. Eur J Neurosci 2014; 40: 2715–2722. 107. Dacosta-Aguayo R, Grana M, Iturria-Medina Y, et al. Impairment of functional integration of the default mode network correlates with cognitive outcome at three months after stroke. Hum Brain Mapp 2015; 36: 577–590. 108. Corbetta M and Shulman GL. Control of goal-directed and stimulus-driven attention in the brain. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 201–215. 109. He BJ, Snyder AZ, Vincent JL, Epstein A, Shulman GL and Corbetta M. Breakdown of functional connectivity in frontoparietal networks underlies behavioral deficits in spatial neglect. Neuron 2007; 53: 905–918. 110. Baldassarre A, Ramsey L, Hacker CL, et al. Large-scale changes in network interactions as a physiological signature of spatial neglect. Brain 2014; 137: 3267–3283. 111. Ramsey LE and Siegel JS. Normalization of network connectivity in hemispatial neglect recovery. Ann Neurol 2016; 80: 127–141. 112. Karnath HO, Rennig J, Johannsen L and Rorden C. The anatomy underlying acute versus chronic spatial neglect: a longitudinal study. Brain 2011; 134: 903–912. 113. Thiebaut de Schotten M, Tomaiuolo F, Aiello M, et al. Damage to white matter pathways in subacute and chronic spatial neglect: a group study and 2 single-case studies with complete virtual ‘‘in vivo’’ tractography dissection. Cereb Cortex 2014; 24: 691–706. 114. Carter AR, McAvoy MP, Siegel JS, et al. Differential white matter involvement associated with distinct visuospatial deficits after right hemisphere stroke. Cortex 2017; 88: 81–97. 115. Plowman E, Hentz B and Ellis Jr. C. Post-stroke aphasia prognosis: a review of patient-related and strokerelated factors. J Eval Clin Pract 2012; 18: 689–694. 116. Hillis AE, Wityk RJ, Tuffiash E, et al. Hypoperfusion of Wernicke’s area predicts severity of semantic deficit in acute stroke. Ann Neurol 2001; 50: 561–566. 117. Hillis AE, Barker PB, Beauchamp NJ, Gordon B and Wityk RJ. MR perfusion imaging reveals regions of hypoperfusion associated with aphasia and neglect. Neurology 2000; 55: 782–788. 118. Hillis AE and Heidler J. Mechanisms of early aphasia recovery. Aphasiology 2002; 16: 885–895. 119. Hillis AE, Kleinman JT, Newhart M, et al. Restoring cerebral blood flow reveals neural regions critical for naming. J Neurosci 2006; 26: 8069–8073. 120. Croquelois A, Wintermark M, Reichhart M, Meuli R and Bogousslavsky J. Aphasia in hyperacute stroke: language follows brain penumbra dynamics. Ann Neurol 2003; 54: 321–329. 121. Reineck LA, Agarwal S and Hillis AE. ‘‘Diffusionclinical mismatch’’ is associated with potential for early recovery of aphasia. Neurology 2005; 64: 828–833. 122. Fridriksson J. Preservation and modulation of specific left hemisphere regions is vital for treated recovery from anomia in stroke. J Neurosci 2010; 30: 11558–11564. 123. Kummerer D, Hartwigsen G, Kellmeyer P, et al. Damage to ventral and dorsal language pathways in acute aphasia. Brain 2013; 136: 619–629. 124. Yang H, Bai L, Zhou Y, et al. Increased interhemispheric resting-state functional connectivity in acute lacunar stroke patients with aphasia. Exp Brain Res 2017; 235: 941–948. 125. Kreisler A, Godefroy O, Delmaire C, et al. The anatomy of aphasia revisited. Neurology 2000; 54: 1117–11123. 126. Forkel SJ, Thiebaut de Schotten M, Dell’Acqua F, et al. Anatomical predictors of aphasia recovery: a tractography study of bilateral perisylvian language networks. Brain 2014; 137: 2027–2039. 127. Geranmayeh F, Leech R and Wise RJ. Network dysfunction predicts speech production after left hemisphere stroke. Neurology 2016; 86: 1296–1305. 128. Saur D, Ronneberger O, Kummerer D, Mader I, Weiller C and Kloppel S. Early functional magnetic resonance imaging activations predict language outcome after stroke. Brain 2010; 133: 1252–1264. 129. Leff AP, Schofield TM, Crinion JT, et al. The left superior temporal gyrus is a shared substrate for auditory shortterm memory and speech comprehension: evidence from 210 patients with stroke. Brain 2009; 132: 3401–3410. 130. Butler RA, Lambon Ralph MA and Woollams AM. Capturing multidimensionality in stroke aphasia: mapping principal behavioural components to neural structures. Brain 2014; 137: 3248–3266. 131. Turken AU and Dronkers NF. The neural architecture of the language comprehension network: converging evidence from lesion and connectivity analyses. Front Syst Neurosci 2011; 5: 1. 132. Marchina S, Zhu LL, Norton A, Zipse L, Wan CY and Schlaug G. Impairment of speech production predicted by lesion load of the left arcuate fasciculus. Stroke 2011; 42: 2251–2256. 133. Wang J, Marchina S, Norton AC, Wan CY and Schlaug G. Predicting speech fluency and naming abilities in aphasic patients. Front Hum Neurosci 2013; 7: 831. 134. Price CJ, Seghier ML and Leff AP. Predicting language outcome and recovery after stroke: the PLORAS system. Nat Rev Neurol 2010; 6: 202–210. 135. Hope TM, Seghier ML, Leff AP and Price CJ. Predicting outcome and recovery after stroke with lesions extracted from MRI images. Neuroimage Clin 2013; 2: 424–433. 136. Meinzer M, Mohammadi S, Kugel H, et al. Integrity of the hippocampus and surrounding white matter is correlated with language training success in aphasia. Neuroimage 2010; 53: 283–290. 137. Bonilha L, Gleichgerrcht E, Nesland T, Rorden C and Fridriksson J. Success of anomia treatment in aphasia is associated with preserved architecture of global and left temporal lobe structural networks. Neurorehab Neural Repair 2016; 30: 266–279. 138. van Hees S, McMahon K, Angwin A, de Zubicaray G, Read S and Copland DA. A functional MRI study of the relationship between naming treatment outcomes and resting state functional connectivity in post-stroke aphasia. Hum Brain Mapp 2014; 35: 3919–3931. 139. Schlaug G, Marchina S and Norton A. Evidence for plasticity in white-matter tracts of patients with chronic Broca’s aphasia undergoing intense intonation-based speech therapy. Ann N Y Acad Sci 2009; 1169: 385–394. 140. Fridriksson J, Richardson JD, Fillmore P and Cai B. Left hemisphere plasticity and aphasia recovery. Neuroimage 2012; 60: 854–863. 141. Ulm L, Copland D and Meinzer M. A new era of systems neuroscience in aphasia? Aphasiology 2016, https://doi. org/10.1080/02687038.2016.1227425(accessed 24 May 2017). 142. Hardwick RM, Rajan VA, Bastian AJ, Krakauer JW and Celnik PA. Motor Learning in stroke. Neurorehab Neural Repair 2017; 31: 178–189. 143. Menon BK, Campbell BC, Levi C and Goyal M. Role of imaging in current acute ischemic stroke workflow for endovascular therapy. Stroke 2015; 46: 1453–1461. 144. Levy RM, Harvey RL, Kissela BM, et al. Epidural electrical stimulation for stroke rehabilitation: results of the prospective, multicenter, randomized, single-blinded everest trial. Neurorehab Neural Repair 2016; 30: 107–119

Перевод: к.б.н., доц. Никишкова Ирина Николаевна

ведущий научный сотрудник отдела нейропсихокибернетики, ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», г. Харьков, Украина

Assoc.Prof. Iryna M. Nikishkova, PhD, MSc, MAT

Leading Researcher of the Department of Neuropsychocybernetics of the “Institute of Neurology, Psychiatry and Narcology of the NAMS of Ukraine” State Institution, Kharkiv, Ukraine