Тема:
Опубликовано:
2/2006
Тип:
Клиническое исследование

Влияние длительной терапии церебролизином в сочетании с нейролептиками на поведенческие и когнитивные нарушения при эндогенном детском аутизме

Аутизм в детстве по МКБ-10 (рубрика F84.0) определяется как нарушение психического развития, которое характеризуется аутистической формой контактов с окружающими, расстройствами речи и моторики, стереотипностью деятельности и поведения, что приводит к нарушениям социального взаимодействия.

Детский аутизм эндогенного генеза — одна из наиболее тяжелых и часто встречающихся форм аутистических расстройств [1, 3, 7, 9]. В большинстве случаев формирование эндогенного детского аутизма связано с развивающимся в первые 3 года жизни ребенка психотическим состоянием кататонического или полиморфного типа, которое протекает с регрессом или остановкой психического развития [1, 3, 6, 9]. Поскольку психоз имеет затяжное течение, на протяжении нескольких лет после его манифестации в клинической картине присутствуют не только аутистические проявления, но и позитивные психопатологические симптомы разных регистров (кататонические, аффективные, психопатоподобные, неврозоподобные). Кроме того, во всех случаях формируется различная по степени тяжести задержка психического развития [3, 6, 9].

Сложностью структуры рассматриваемых состояний может быть объяснена их малая курабельность, в том числе нейролептическими средствами. Использование одного или нескольких нейролептиков в большинстве случаев оказывает кратковременное влияние на позитивные и в меньшей степени на негативные расстройства. На когнитивные нарушения и задержку психического развития нейролептические средства практически не влияют. Попытки монотерапии ноотропами в этих случаях также не привели к желаемому результату, так как они вызывают утяжеление кататонических симптомов, в частности психомоторного возбуждения.

Сказанное дало основание для применения комбинированной терапии эндогенного детского аутизма нейролептиками и препаратами, обладающими ноотропной, нейро-протективной и нейротрофической активностью, к последним относится и церебролизин.

Церебролизин (фирма «Ebewe Pharma», Австрия) — пептидергический нейромодулятор, оказывающий высокоспецифичное действие на мозг за счет взаимодействия с биологически активными пептидами. Церебролизин широко применяется для терапии деменции [5], а в детской психиатрии для лечения когнитивных расстройств и коррекции нарушений психического развития [2, 10—12]. В одной из предыдущих работ [4] нами было установлено уменьшение тяжести аутистических симптомов после курса лечения церебролизином в сочетании с базисной нейролептической терапией. Долговременные эффекты такого лечения и возможность проведения длительного лечения в виде нескольких курсов инъекций церебролизина ранее не изучались.

Целью настоящего исследования был анализ клинической эффективности, переносимости и долговременных эффектов комбинированной терапии нейролептиками и церебролизином (со сдвоенным курсом последнего) у пациентов с легкой, умеренной и умеренно тяжелой степенью выраженности аутизма.

Материал и методы

Работа была проведена в 2003—2004 гг. на базе поликлинического отделения и дневного полустационара для детей-аутистов Научного центра психического здоровья (НЦПЗ) (директор — акад. РАМН проф. А.С. Тиганов) РАМН.

В открытое проспективное 6-месячное клиническое исследование были включены 25 пациентов с эндогенным детским аутизмом — легким, умеренным или умеренно тяжелым в соответствии с оценками по шкале Childhood Autism Rating Scale (CARS) [12]. Возраст детей был от 3 до 8 лет (средний 5 лет 11 мес).

Критерии включения больных в исследование были следующими: возраст от 3 до 8 лет (на момент включения); соответствие критериям диагностики эндогенного детского аутизма, разработанным в НЦПЗ РАМН [3, 9]; соответствие критериям диагностики детского аутизма по МКБ-10 (F84.0); соответствие критериям диагностики детского аутизма по DSM-IV; оценка от 30 до 50 баллов по CARS [13]; степень задержки психического развития (на момент включения в исследование) более полугода по показателю Developmental Delay Degree (DDD) — шкалы стандартизованной оценки уровня психического развития (СОУПР) НЦПЗ РАМН.

Критериями исключения являлись: текущие органические поражения ЦНС, хромосомная патология, нарушения обмена веществ, при которых могут выявляться аутистиче-ские симптомы (разные формы умственной отсталости, в том числе при синдромах Дауна, Х-ФРА, детский церебральный паралич, фенилкетонурия); другие расстройства аутистического спектра (синдромы Ретта и Аспергера); оценка по шкале CARS менее 30 и более 50 баллов; возраст на момент включения в исследование до 3 лет и старше 8 лет 11 мес; отсутствие задержки психического развития (показатель DDD полгода и менее).

Терапия состояла из двух курсов церебролизина (каждый по 15 инъекций 1,0 мл препарата внутримышечно через день, интервал между курсами 2 мес) на фоне базисной нейролептической терапии в дозах, соответствующих возрасту ребенка, которая длилась 6 мес.

При выборе нейролептиков учитывали выраженность позитивных (кататонических, психопатоподоб-ных и аффективных) и негативных расстройств: при субдепрессивных расстройствах и тревожности использовали эглонил (25—100 мг/сут), при наличии текущей кататонической симптоматики — тизерцин в дозах от 6,25 до 18,75 мг/сут в зависимости от ее выраженности, при значительной выраженности пси-хопатоподобных расстройств — неулептил по 1—2 мг/сут; в случае преобладания в клинической картине негативных расстройств, проявлявшихся нарушениями мышления и речи, эмоциональной отгороженностью и обедненностью и при наличии стертых ре-зидуальных кататонических симптомов назначали эта-перазин (4—8 мг/сут) или трифлуоперазин (5 мг/сут) с циклодолом.

Исследование выполнялось в соответствии с правилами GCP по специально разработанному протоколу с использованием унифицированных карт больных.

Для оценки эффективности терапии использовали шкалы общего клинического впечатления (CGI), CARS и Learning Ability Scale (LAS); оценку проводили 4 раза: до лечения (день 0 — первый визит), по окончании первого курса введения церебролизина (30-й день — второй визит), по окончании второго курса лечения церебролизином (120-й день — третий визит) и спустя 2 мес — катамнестическое исследование (180-й день — четвертый визит). Оценку уровня психического развития по шкале СОУПР с показателем DDD проводили дважды — при первом и четвертом визитах.

Остановимся более подробно на каждой из шкал и принципах оценки по ним.

Шкала CGI. По ней улучшение определялось как очень значительное, если на фоне комбинированной терапии в значительной степени нивелировались симптомы аутизма и продуктивная психопатологическая симптоматика, стереотипии почти не наблюдалось. Способность к общению со взрослыми и к участию в игре с детьми приближалась к возрастной норме, улучшались речь, продуктивная деятельность, познавательная активность и внимание, уровень обучаемости достигал высоких показателей. Значительное улучшение характеризовалось уменьшением отрешенности, оживлением интереса к окружающим, больные пытались вступать в общение с другими детьми. Улучшалось настроение, повышалась продуктивность в деятельности. Снижалась выраженность негативизма, дети начинали откликаться на просьбы, подчинялись запрету, их эмоциональные реакции становились более адекватными. Уменьшалась стереотипность в игровой деятельности, появлялись сюжетные и простые ролевые игры. Расширялся словарный запас, дети больше говорили. Улучшались внимание, понимание обращенной речи, мышление, восприятие. При минимальном улучшении изменения затрагивали преимущественно сферу поведения и эмоций. Несколько смягчалась отрешенность, дети проявляли больше интереса к окружающему, появлялась адекватная реакция на похвалу. Улучшалось настроение. Оживлялась мимика, больные более эмоционально относились к близким, пытались привлечь их внимание. Более длительной становилась фиксация взгляда на объектах, дети брали и разглядывали разные предметы, начинали интересоваться игрушками. Улучшалось понимание речи. В то же время сохранялись негативизм и моторное возбуждение, недостаточность внимания, затруднявшие обучение таких детей.

Шкала CARS [12] является диагностической и применяется для выявления аутичных детей и дифференциации их с детьми, страдающими другими нарушениями развития. Оценка основывается на анализе 15 аспектов поведения: общение (отношения с окружающими), подражание, эмоциональный ответ, моторика, координация движений, игра (использование предметов), адаптация к изменениям, зрительный контакт, реакция на слуховые раздражители, вкус, обоняние и осязание, страх и тревожность, вербальная и невербальная коммуникация, уровень активности, уровень и постоянство интеллектуальных ответов, общее впечатление. Каждый из 15 параметров оценивается по 4-балльной шкале (от 1 до 4), итоговые суммарные оценки могут варьировать от 15 до 60 баллов. Итоговая оценка в диапазоне от 15 до 29 баллов соответствует отсутствию аутизма, 30—36 баллов — легкому/умеренно выраженному, 37—60 баллов — тяжелому аутизму. В диапазоне тяжелого аутизма в ряде случаев дополнительно выделяют крайне тяжелый аутизм (51—60 баллов).

Шкала обучаемости LAS предназначена для определения способности пациентов к обучению в непривычной для них ситуации — во время обследования. Включает параметры, оценивающие продуктивность в деятельности, возможности коммуникации, подражания и выполнения инструкций, способность наблюдать за происходящим, проявлять интерес к предлагаемой деятельности и адекватно реагировать на похвалу, поощрение и порицание. Возможные оценки — от 0 до 18 баллов. Оценка 17—18 баллов свидетельствует о нормальном уровне обучаемости, 9—16,5 баллов — об умеренном снижении обучаемости, менее 9 баллов — о низком уровне обучаемости.

Шкала СОУПР включает 10 параметров, по 2 из которых (познавательная активность, внимание) оценка проводилась только в баллах — по 5-балльной шкале (от 0 до 4 баллов), а по остальным 8 (тонкая и крупная моторика, самообслуживание, игровая деятельность, импрессивная и экспрессивная речь, мышление и восприятие) дополнительно к балльной оценке вычислялся показатель задержки психического развития (в годах). Итоговые оценки могут варьировать от 0 до 40 баллов. Итоговая оценка в диапазоне 31—40 баллов соответствует возрастной норме, 16—30 баллов — легкой задержке психического развития, 0—15 баллов — тяжелой задержке психического развития. Состояние пациентов оценивали по этой шкале дважды — до начала терапии (0 день) и в конце катамнестического периода (180-й день).

Из 25 включенных в исследование больных полностью курс терапии завершил 21, а 4 пациента выбыли из исследования. Один из них с легким аутизмом выбыл после первого визита. В этом случае терапия фактически не были начата, так как ребенок заболел гриппом в тяжелой форме и получал инъекционную антигриппозную терапию, после чего у мальчика сформировался страх «уколов» и родители были вынуждены отказаться от терапии церебролизином. Два пациента с легким аутизмом выбыли после второго визита. Состояние одного из них настолько улучшилось после первого курса инъекций церебролизи-на, что родители не видели необходимости в продолжении медикаментозной терапии. Родители другого ребенка после первого курса также отметили улучшение, хотя оно и не было столь выраженным, как в предыдущем случае, мать также отказалась от дальнейшего лечения. Еще один пациент с умеренно тяжелым аутизмом выбыл из исследования по завершении второго курса лечения (после третьего визита) по желанию родителей.

Таким образом, в анализируемую группу вошел 21 пациент.

Результаты

Эффективность терапии по шкале CGI

После первого курса лечения церебролизином (30-й день) разной степени выраженности положительный эффект имел место в 83% случаев, при этом в 38% отмечалось значительное или очень значительное улучшение (см. рисунок). После второго курса терапии (120-й день) положительный эффект был зафиксирован уже у 95% пациентов, при этом более чем у половины улучшение оценивалось как значительное или очень значительное. К концу катамнестического периода (180-й день) положительная динамика нарастала: состояние всех пациентов (21) в той или иной степени улучшилось. У 33% наблюдалось очень значительное улучшение, у 38% — значительное, у 29% — минимальное. Доля больных с очень значительным улучшением возросла в 4 раза к окончанию исследования (180-й день) по сравнению с таковой после первого курса церебролизина (30-й день) — 33 и 8% соответственно.

Случаев ухудшения состояния во время проведения исследования не наблюдалось.

Влияние длительной терапии церебролизином в сочетании с нейролептиками на поведенческие и когнитивные нарушения при эндогенном детском аутизме

Оиенка эффективности терапии на протяжении исследования по шкале CGI (по сравнению с исходным состоянием).
1 — очень значительное улучшение, 2 — значительное, 3 — минимальное, 4 — без изменений.

Эффективность терапии по шкале CARS

Оценки тяжести аутизма по шкале CARS неуклонно снижались на протяжении исследования: 37,7±4,9 балла в день 0; 38,4±5,6 балла на 30-й день; 33,4±5,8 балла на 120-й день; 32,6±5,5 баллов на 180-й день (р<0,001 по сравнению с днем 0 во всех случаях). К окончанию первого курса терапии церебролизином выраженность аутистических проявлений по этой шкале достоверно уменьшилась на 2,9±2,6 балла (р<0,001) по сравнению с исходной, а в период с 30-го дня (окончание первого курса церебролизина) по 120-й (окончание второго курса) достоверно снизилась еще на 1,4±2,1 балла (р<0,01) и далее к 180-му дню на 0,8±2,7 балла. Клинически уменьшение выраженности аутизации проявлялось в улучшении глазного контакта, более редком возникновении состояний отрешения, которые после лечения возникали не спонтанно, а только на фоне утомления, при трудных заданиях. Легко удавалось привлечь внимание детей. Наиболее значимым было уменьшение стереотипности в деятельности, появление возможности смены ее видов.

Эффективность терапии по шкале СОУПР с определением показателя задержки психического развития DDD

Эти данные представлены в табл. 1 и 2.

К окончанию исследования (180-й день) было достигнуто достоверное улучшение психического развития (шкала СОУПР) — итоговая оценка по шкале СОУПР возросла на 2,5 балла (p<0,001) по сравнению с исходной (см. табл. 1).

Таблица 1. Динамика уровня познавательной активности и внимания к окончанию исследования по шкале СОУПР, баллы

Показатель день 0 180-й день
Познавательная активность 2,5±0,9 3,1±0,8*
Внимание при выполнении заданий 1,9±0,9 2,5±1,0*
Итог 20,3±7,6 22,8±9,1*

Достоверно (р<0,001) и в равной мере улучшились показатели познавательной активности и внимания при выполнении заданий (на 0,6 балла каждый). Дети начали активно интересоваться происходящим вокруг, охотно брали предлагаемые игрушки и сами просили новые, пытались по-разному их обыгрывать, увеличивалась продолжительность игры. Они стали чаще с интересом выполнять развивающие задания, по собственной инициативе брали книги и разглядывали, а порой даже читали их. Увеличилась продолжительность занятий без отвлечений, хотя детям еще были нужны побуждения для завершения задания. Стало возможным увеличить общую продолжительность занятий (с обязательной сменой деятельности в течение урока) до 30 мин.

Что касается динамики задержки развития тонкой и крупной моторики, навыков самообслуживания, игровой деятельности, импрессивной и экспрессивной речи, мышления, восприятия к окончанию исследования (180-му дню) по сравнению с исходными оценками (показатель DDD шкалы СОУПР), то она не нарастала, как это наблюдается у пациентов старшего дошкольного возраста без лечения, а напротив, достоверно уменьшилась на 0,2 года. Обнаружено достоверное улучшение во всех сферах, за исключением игровой деятельности и крупной моторики. Но выраженность положительных изменений в разных сферах различалась. Достоверное и выраженное уменьшение задержки наблюдалось в развитии навыков самообслуживания ( на 0,3 года), менее выраженное (на 0,2 года) — в развитии импрессивной и экспрессивной речи, мышления и восприятия (р<0,05). Минимальное, но также достоверное уменьшение задержки было в сфере тонкой моторики — на 0,1 года (p<0,05).

Таблица 2. Динамика задержки развития разных сфер психической деятельности к окончанию исследования, годы

Показатель DDD шкалы СОУПР день 0 6 мес (180-й день)
Тонкая моторика 1,5±1,1 1,4±1,2*
Крупная моторика 1,8±1,3 1,8±1,3
Навыки самообслуживания 2,0±1,4 1,7±1,4*
Игровая деятельность 2,5±1,1 2,4±1,2
Импрессивная речь 2,1±0,9 1,9±1,0*
Экспрессивная речь 2,6±1,1 2,4±1,3*
Мышление 1,7±1,2 1,5±1,2*

Примечание. * — р<0,05.

Психический возраст пациентов к окончанию исследования составил в среднем 4 года 9 мес при фактическом 6 лет 5 мес, что свидетельствует об умеренной степени задержки. Поскольку темпы психического развития у леченых детей не только не были ниже возрастных, но и стали их превышать, можно предполагать частичную компенсацию задержки в дальнейшем. Уменьшение задержки психического развития в сочетании с постепенным улучшением обучаемости и уменьшением тяжести аутистических симптомов дает основания думать о благоприятном прогнозе. Особенно важным является равномерное улучшение речи, мышления и восприятия — сфер, труднее всего поддающихся коррекционному воздействию. В то же время значительное отставание в их развитии на пороге школьного возраста делает невозможным дальнейшее обучение в школе.

Случаев ухудшения состояния не наблюдалось. Однако выраженность позитивных психопатологических симптомов (главным образом кататонических, таких как ходьба либо бег вперед-назад по помещению или по кругу, импульсивные действия, выкрики, негативизм) незначительно повысилась после первого курса лечения церебролизином у 3 пациентов и после второго курса у 2. Указанные симптомы быстро купировались путем дополнительного назначения левомепромазина (тизерцина) по 6,25 мг 1—2 раза в сутки. После этого положительные изменения в состоянии больных стали более заметными и в дальнейшем продолжали нарастать.

Обсуждение

Проведенное исследование показало эффективность и безопасность проведения сдвоенного курса лечения церебролизином (по 15 внутримышечных инъекций 1,0 мл через день с интервалом между курсами 2 мес) в сочетании с базисной нейролептической терапией у больных с легким, умеренным и умеренно тяжелым эндогенным детским аутизмом.

Переносимость терапии была удовлетворительной. Комплексная терапия не вызывала утяжеления позитивной психопатологической симптоматики. Случаев ухудшения состояния не наблюдалось. К окончанию исследования (180-му дню) у всех больных отмечалось улучшение состояния той или иной степени.

Тяжесть аутистических расстройств неуклонно снижалась на протяжении исследования, доля больных со значительным и очень значительным улучшением увеличилась с 38% после первого курса церебролизина до 55% после второго и до 71% к концу катамнестического периода.

В период с момента окончания первого курса лечения церебролизином (30-й день) и до конца второго курса (120-й день) отмечалось достоверное снижение тяжести аутистических симптомов и достоверное улучшение обучаемости. К окончанию 6-месячного исследования было обнаружено достоверное уменьшение задержки психического развития на 0,2 года по сравнению с исходными оценками (по шкале СОУПР с показателем DDD). Отмечалось достоверное и выраженное улучшение познавательной активности и внимания при выполнении заданий. Статистически значимо уменьшилась задержка развития навыков самообслуживания (на 0,3 года), импрессивной и экспрессивной речи, мышления и внимания (на 0,2 года), тонкой моторики (на 0,1 года). Следовательно, темпы психического развития у пролеченных детей не только не были ниже возрастных, но и стали превышать их.

Положительные эффекты, развившиеся после первого курса лечения церебролизином, усиливались после второго курса, сохранялись или становились более выраженными в катамнестическом периоде, что способствовало дальнейшему снижению тяжести аутизма, улучшению когнитивных функций. Уменьшение задержки психического развития в сочетании с постепенным улучшением обучаемости и снижением тяжести аутистических симптомов дает основания для благоприятного прогноза.

Комбинированную терапию, включающую нейролептики и сдвоенный курс лечения церебролизином по разработанной нами схеме, можно рекомендовать для коррекции поведенческих расстройств и когнитивной дисфункции у больных легким/умеренным и умеренно тяжелым эндогенным детским аутизмом.

Литература

  1. Башина В.М. Аутизм в детстве. М: Медицина 1999.
  2. Башина В.М., Скворцов И.А., Симашкова Н.В., Красноперова М.Г. Детский аутизм процессуального генеза и синдром Аспергера в аспекте терапии церебролизином. Соц и клин психиат 2002: 4: 39-42.
  3. Башина В.М. Современное состояние проблемы аутизма в детском возрасте. Психиатрия 2003; 3: 7-11.
  4. Башина В.М., Красноперова М.Т., Симашкова Н.В. Применение церебролизина в сочетании с нейролептиками для коррекции поведенческих расстройств при процессуальном детском аутизме. Психиатрия 2004; 3: 35-42.
  5. Виндиш М. Фармакология терапии деменции: можно ли замедлить ее прогрессирование? Психиатрия 2003; 4: 17-22.
  6. Красноперова М.Г. Клинические особенности детского аутизма, протекающего с эндогенными манифестными психозами и задержкой психического развития. Журн неврол и психиат 2004: 104: 2: 5-10.
  7. Питере Т. Аутизм. От теоретического понимания к педагогическому воздействию. В кн.: Детский аутизм. Хрестоматия. Составит. Л.М. Шипицына, изд-е 2-е, перераб. и дополн. Ст-Петербург: Дидактика Плюс 2001; 336-353.
  8. Скворцов И.А., Башина В.М., Нефедова И.В. Лечение атипичного аутизма при синдроме Мартина — Белла. Журн неврол и психиат 1998; 98: 10: 17-21.
  9. Тиганов А.С, Башина В.М. Современные подходы к пониманию аутизма в детстве. Журн неврол и психиат 2005; 105: 8: 4-13.
  10. Bashina V.M., Krasnoperova M.G. The effect of complex psychophama-cotherapy (Cerebrolysin with typical neuroleptics) on autism severity in mild/moderate and severe childhood autism. Psychopharma-col Biol Narcol 2004; 2-3: 674-675.
  11. Gorbachevskaya N.L., Gratchev V.V., Bashina V.M., IznakA.F. The clinical and electrophysiological aspects of Cerebrolysin treatment in Rett Syndrome. Brain & Development 2001; 23: 90-93.
  12. Krasnoperova M.G., Bashina V.M. Neurotrophic and antipsychotic therapy of childhood autism. Eur Neuropsychopharmacol 2004: 14:Suppl 1: 55-56.
  13. Schopler E., Reichler R.J., Renner B.R. The Childhood Autism Rating Scale (CARS). Los Angeles, CA: Western Psychological Services 1988; 1-6.

 

Скачать статью (pdf, 913 КБ)

 
 

Влияние длительной терапии церебролизином в сочетании с нейролептиками на поведенческие и когнитивные нарушения при эндогенном детском аутизме