Тема:
Опубликовано:
8/2008
Тип:
Клиническое исследование

Терапевтический потенциал церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгеймера

Проблема разработки превентивной терапии болезни Альцгеймера (БА), т.е. лечебно-профилактических мероприятий для лиц пожилого возраста из группы риска по развитию деменции и прежде всего для пожилых людей с синдромом мягкого когнитивного снижения — MCI (Mild cognitive impairment) [4—6, 9, 10] приобрела в последние десятилетия чрезвычайную актуальность в связи с продолжающимся неуклонным ростом численности больных с БА и многократным увеличением расходов на их содержание и лечение.

В настоящее время возможные методологии превентивной терапии БА еще находятся на стадии экспериментальных исследований (например, антиамилоидные стратегии, NGF-генная терапия1) или на этапе разработки новых лекарственных средств, направленных на предотвращение или замедление развития нейродегенеративного процесса.

В последние годы получено множество доказательств вовлечения нейротрофических ростовых факторов (НРФ) в патогенез БА и других нейродегенеративных заболеваний. НРФ относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом мозге НРФ защищают нейрональные структуры от травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений [8]. Существующие данные свидетельствуют о важной роли НРФ и в генезе нейродегенеративных процессов, патогенетические механизмы которых соответствуют представлениям о нейроапоптозе, т.е. программируемой гибели нервных клеток. Установлено, что введение растворимого фактора роста нервной ткани — NGF-белка непосредственно в мозг (интравентрикулярно) может полностью предотвращать вызванную каким-либо повреждением дегенерацию холинергических нейронов [16].

Несколько независимых исследовательских групп [1, 28] установили, что интрацеребральное введение мышиного NGF кроликам делает обратимой возрастную атрофию холинергических нейронов в ядрах основания мозга. Таким образом, было доказано, что введение NGF непосредственно в мозг предотвращает обусловленную каким-либо повреждением или спонтанную (возрастную) дегенерацию холинергических нейронов и предупреждает вызванную упомянутыми причинами утрату памяти у экспериментальных животных. Кроме того, в эксперименте удалось показать, что интрацеребральное введение NGF существенно усиливает активность АХтрансферазы и повышает уровень АХ в мозге.

На основании этих данных введение NGF было признано значимой нейропротективной стратегией терапии БА, способной с одной стороны сохранять подвергающиеся дегенерации холинергические нейроны, а с другой — усиливать функции сохранившихся нейронов. Однако доставка к нейрональным структурам больших белковых молекул нейротрофических факторов все еще остается трудно преодолимым с терапевтической точки зрения препятствием.

В связи с изложенным, открытие нейротрофических эффектов церебролизина — препарата более четверти века применяющегося в клинике (в основном для лечения сосудистой патологии мозга), вновь привлекло к нему внимание.

Как известно, церебролизин представляет собой комплекс аминокислот (аланин, аргинин, аспартат, лейцин, лизин, метионин и др.) и пептидных факторов мозга, естественно сбалансированных в соотношении 15 и 85%. Его получают из мозга свиньи путем стандартизованной ферментной обработки. Поскольку препарат содержит только низкомолекулярные олигопептиды (молекулярный вес до 10 тыс. дальтон), он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер в условиях парентерального (внутривенного или внутримышечного) введения.

В многочисленных экспериментальных исследованиях было установлено, что церебролизин обладает мультимодальным, органоспецифическим действием на головной мозг. Он регулирует мозговой метаболизм, обладает нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью NGF. Церебролизин повышает сниженный при БА уровень экспрессии гена GLUT-1, что приводит к увеличению скорости синтеза соответствующего белка. Поскольку последний выполняет функции транспортера глюкозы в головной мозг через гематоэнцефалический барьер, введение церебролизина способствует в свою очередь улучшению церебрального метаболизма глюкозы, скорость которого (по данным позитронно-эмиссионной томографии) при БА значительно снижается (особенно в лобно-височно-теменных областях коры), и это снижение коррелирует с тяжестью синдрома деменции.

В независимых исследованиях при использовании различных экспериментальных моделей БА также установлено, что церебролизин обнаруживает нейротрофические эффекты [12, 18, 23, 27]. У препарата обнаружена способность редуцировать образование амилоидогенного пептида (Apil-42) на трансгенных животных моделях БА [24]. Этот эффект прямо коррелирует с процессом образования новых синаптических контактов в головном мозге экспериментальных животных и с улучшением у них нарушенной памяти и способности к обучению.

Установлено также, что церебролизин препятствует патологической активации клеток микроглии, которая характерна уже для начальных стадий БА, и тем самым препятствует высвобождению этими клетками воспалительных цитокинов, усиливающих в свою очередь воспалительную реакцию микроглии, что еще больше стимулирует продукцию β-амилоида [11]. Таким образом, активированная микроглия и цитокины представляют собой очень важную часть процесса нейродегенерации, что и делает этот патогенетический механизм одной из важных терапевтических мишеней для фармакотерапии БА.

С помощью различных экспериментальных моделей установили, что введение церебролизина приводит к увеличению в коре головного мозга числа стволовых клеток — предшественников нейронов, большинство из которых позднее дифференцируется в новые нейроны.

Проведенные исследования [17] показали также способность церебролизина повышать жизнеспособность и выживаемость нейронов за счет влияния на процессы эксайтотоксичности и свободнорадикального окисления, которые поддерживают апоптоз, обусловленный различными факторами (ишемия, гипоксия, окислительный стресс, интоксикация).

Был подтвержден антиоксидантный эффект церебролизина, в частности на экспериментальной модели повреждения гиппокампа. После недельного введения церебролизин снижал активность ферментов, сопровождающих оксидативный стресс, — каталазы и супероксиддисмутазы [13]. Кроме того, на различных экспериментальных моделях были получены доказательства того, что церебролизин предотвращает утрату белка, ассоциированного с микротрубочками (МАР2) и составляющего основу цитоскелета нейронов. Утрата МАР2 является маркером ранней стадии повреждения нейронов. Церебролизин, ингибируя действие кальций-зависимых внутриклеточных протеаз, таких как кальпаин, тем самым препятствует процессу распада МАР2 и деградации цитоскелета нейронов. Таким образом, спектр фармакологической активности препарата в значительной мере совпадает с характеристиками НРФ, способы доставки которых до сих пор еще не вышли за пределы стадии экспериментальных исследований.

Церебролизин обладает и другим преимуществом перед НРФ. Как известно, БА представляет собой нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся повреждением различных типов нейронов, обладающих разными нейротрансмиттерными фенотипами, соответственно приводящих к нарушению функций различных нейротрансмиттерных систем.

Поскольку естественные НТФ обладают как правило специфическим действием на строго определенную популяцию нейронов, то при БА очевидно необходимо применять своего рода смесь различных нейротрофических субстанций. В то же время церебролизин — это своеобразный «терапевтический коктейль», в который входят различные биологически активные олигопептиды [26]. Взаимодействие последних сопровождается широким спектром нейротрофической активности.

Чрезвычайно важна не только широта спектра механизмов терапевтического действия церебролизина, но и доказанная многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями его безопасность при клиническом применении. Установлено, что церебролизин не обладает антигенными свойствами и практически не вызывает аллергических реакций, не проявляет мутагенного эффекта и не оказывает тератогенного действия [20].

В серии выполненных в мире рандомизированных клинических исследований [3, 7, 20, 22, 25, 26] была доказана клиническая эффективность церебролизина (применяемого в виде курса в/в инфузий по 20—30 мл препарата в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия (на курс 20 инфузий) и безопасность его применения у пациентов с БА на стадии мягкой-умеренной деменции. Проведенные исследования также показали, что терапевтический эффект препарата сохраняется на протяжении 2—6 мес. после завершения терапии. Выполненное в России сравнительное клиническое исследование долговременных эффектов церебролизина (4 курса на протяжении 22 мес.) доказало, что церебролизин представляет собой не только эффективное средство симптоматической терапии (сопоставимое с эффективностью 4-месячной терапии экселоном), но и обладает отчетливым позитивным модифицирующим воздействием на течение нейродегенеративного процесса на стадии мягкой-умеренной деменции [2—4].

На основании полученных данных было сделано предположение о том, что применение курсовой терапии церебролизином может способствовать предотвращению или замедлению клинической манифестации БА у пациентов с амнестическим типом синдрома MCI [21], которые представляют собой группу риска относительно быстрого (в течение ближайших 4—5 лет) развития БА.

Целью настоящей работы являлось изучение в открытом сравнительном исследовании возможности с помощью пролонгированной двухлетней терапии церебролизином (с повторяющимися каждые полгода курсами) замедлить или предотвратить переход синдрома MCI амнестического типа в клинически выраженную деменцию.

Материал и методы

Наблюдали 73 пациентов, распределенных на 2 группы, — леченных церебролизином и не получавших терапии церебролизином.

1-ю — основную группу составили 37 пациентов с синдромом MCI, получивших в течение 2 лет 4 курса церебролизина (каждые полгода). Каждый лечебный курс состоял из 20 внутривенных инфузий (по 30,0 мл церебролизина в 100 мл физиологического раствора).

2-ю — контрольную группу составили 36 пациентов с синдромом MCI, которым церебролизин не назначался. 25 из 36 пациентов контрольной группы в начале исследования прошли 6-месячный курс терапии препаратом танакан (EGb 761) в дозах 240 мг/сут, но в течение последующих полутора лет постоянной терапии не получали.

Критериями включения пациентов в исследование были следующие: женщины (в постменопаузальном периоде) и мужчины в возрасте от 55 до 85 лет; оценка по кратной шкале оценки психического статуса MMSE более 26 баллов; жалобы больного на снижение памяти, подтверждаемые информантом (обычно членом семьи), и объективно выявляемые признаки легких когнитивных дисфункций (по крайней мере в тестах на исследование памяти и тех когнитивных сфер, которые обычно явно нарушаются при БА); признаки когнитивного дефицита соответствуют 3-й стадии по шкале Global Deterioration Scale (GDS) [23] и оценке 0,5 по шкале Clinical Dementia Rating (CDR) [19]; диагноз деменции не может быть поставлен; повседневная активность пациентов остается сохранной, хотя может быть легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и/или профессиональной деятельности; оценка по модифицированной шкале Хачински < 4 [14, 15]; получение письменного информированного согласия от пациента.

Критериями исключения были: диагноз деменции (по критериям DSM-IV, МКБ-10); неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; психические болезни; тяжелая органная патология, злокачественные экстрацеребральные опухоли, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания; алкоголизм и/или лекарственная зависимость; медикаментозная или иная интоксикация; оценка более 18 баллов по шкале Гамильтона для депрессии; уровень систолического давления >180 мм рт.ст., диастолическое >95 мм рт.ст.; дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В12.

Оценка состояния пациентов проводилась по шкалам и тестам, перечисленным в таблице.

Сравниваемые группы к началу исследования не различались статистически достоверно по числу больных, по среднему возрасту пациентов в группах, по распределению их по полу, а также по распределению пациентов, имеющих генотипы АроЕ4(+) и АроЕ4(—) (см. таблицу). Группы оказались практически идентичными по исходной тяжести когнитивных расстройств, хотя пациенты 1-й группы имели достоверно лучшие оценки по шкале MMSE, по Бостонскому тесту называния и по тесту отсроченного воспроизведения 10 слов, однако их оценки по батарее лобной дисфункции оказались достоверно хуже, чем у пациентов из 2-й (контрольной) группы. По выполнению остальных 5 тестов не было установлено статистически значимых различий.

Сравнительная характеристика исследованных групп пациентов

Характеристика Группа пациентов
1-я (церебролизин)
(n=37)
2-я (контрольная)
(n=36)
Средний возраст, годы 67,4±8,7 69,7±6,7
Пол:
   — мужской
   — женский
 
8
29
 
12
24
АроЕ генотип:
   — АроЕ4 (±)
   — АроЕ4 (-)
 
21
16
 
19
17
Средние суммарные оценки по шкалам:
   — MMSE
   — Тест рисования часов
   — Батарея лобной дисфункции
   — Звуковые ассоциации
   — Категориальные ассоциации
 
28,5±0,9
9,3±1,1
13,6±1,9
14,1±4,0
16,1±3,6
 
26,7±4,5
9,1±1,4
15,6±3,0*
13,8±3,9
16,3±3,0
Бостонский тест называния:
   — Называние цифр в прямом порядке
   — Запоминание 10 слов
   — Отсроченное воспроизведение 10 слов
48,2±5,3*
6,4±0,9
7,8±1,4
8,3±2,1*
45,3±6,8
6,1±0,9
7,6±1,3
5,8±1,7
Шкала оценки деменции (CDR) 0,5 0,5

Примечание. * — Достоверные различия между группами (достоверно лучшие оценки).

Результаты и обсуждение

Помимо анализа динамики тестовых оценок за период проведения исследования, была проанализирована динамика перехода пациентов из одной клинической стадии когнитивной недостаточности в другую (оценка по шкале CDR [19]). В 1-й группе к окончанию исследования только один пациент (2,7%) перешел на стадию деменции. Во 2-й группе к окончанию исследования 5 из 36 больных (13,9%) перешли на стадию деменции и получили диагноз БА. Таким образом, частота перехода синдрома MCI в клинически выраженную (мягкую) деменцию в 5 раз превышала соответствующий показатель у больных, не получавших терапии этим препаратом.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило наличие достоверного клинического эффекта церебролизина в отношении когнитивных функций, которые оценивались по различным психометрическим шкалам.

При анализе терапевтического эффекта (т.е. разности между исходными и показателями когнитивного функционирования и показателями после лечения) установлено, что соответствующие показатели эффективности терапии по 7 из 9 применявшихся когнитивных тестов и шкал оказались достоверно лучшими у пациентов 1-й (основной) группы по сравнению с пациентами 2-й группы (рис. 1, 2). Следует отметить, что у пациентов, получавших церебролизин, динамика этих показателей свидетельствовала о положительной динамике состояния когнитивных функций больных на протяжении всего периода исследования, тогда как у пациентов контрольной группы за тот же период отмечено прогрессирующее снижение когнитивного функционирования по всем оценивавшимся параметрам.

Рис. 1. Сравнение терапевтического эффекта у больных с синдромом MCI, получавших церебролизин (темные столбцы) и пациентов контрольной группы (светлые столбцы) по разности (между оценкой до и после терапии) показателей шкал и тестов:

Сравнение терапевтического эффекта у больных с синдромом MCI, получавших церебролизин и пациентов контрольной группы по разности показателей шкал и тестов

1 — MMSE, 2 — Бостонский тест, 3 — батарея тестов на лобную дисфункцию, 4 — звуковые ассоциации, 5 — категорийные ассоциации. Здесь и на рис. 2: * — достоверные различия между группами на уровне p<0,05.

 

Рис. 2. Сравнение терапевтического эффекта у больных с синдромом MCI, получавших церебролизин (темные столбцы) и пациентов контрольной группы (светлые столбцы) по разности (между оценкой к окончанию исследования и начальной оценкой) показателей отдельных когнитивных тестов:

Сравнение терапевтического эффекта у больных с синдромом MCI, получавших церебролизин и пациентов контрольной группы по разности показателей отдельных когнитивных тестов

1 — тест рисования часов, 2 — запоминание 10 слов, 3 — отсроченное воспроизведение 10 слов, 4 — называние цифр в прямом порядке, 5 — называние цифр в обратном порядке.

Переносимость длительной (2-летней) терапии церебролизином у исследованного контингента больных была хорошей, возникающие в период лечения нежелательные явления представляли собой обострение ранее имевшихся соматических заболеваний и не имели прямой связи с проводившейся терапией.

Заключение

Результаты открытого сравнительного исследования эффективности пролонгированной терапии церебролизином у пациентов с синдромом MCI доказали несомненные позитивные эффекты курсовой терапии церебролизином, проводившейся каждые 6 месяцев на протяжении 2 лет, в предотвращении прогрессирования когнитивной недостаточности и клинической манифестации БА (т.е. развития деменции альцгеймеровского типа). Указанная методика лечения может быть рекомендована в качестве средства превентивной терапии деменции для пациентов с синдромом MCI. В первую очередь и, по-видимому, в обязательном порядке ее следует рекомендовать тем пациентам, которые предположительно находятся на доклинической стадии развития БА, т.е. имеют наиболее высокий риск клинической манифестации БА в течение ближайших 2 лет. В соответствии с результатами проведенного ранее исследования [6, 9, 10] критериями отнесения пациентов с синдромом MCI, к группе наиболее высокого риска перехода в ближайшие 2 года на стадию мягкой деменции альцгеймеровского типа служат следующие признаки: наличие АроЕ4(+) генотипа; присутствие в структуре синдрома MCI амнестического типа признаков личностных изменений по типу «сенильно-подобного сдвига» или неврозоподобных расстройств; снижение (по сравнению с соответствующей возрастной нормой) показателей следующих 4 психометрических тестов: батарея лобной дисфункции, тесты «звуковые ассоциации» и «называние цифр в обратном порядке» из шкалы деменции Маттиса и тест «рисование часов».

Литература

  1. Виндиш М. Нейротрофическая терапия болезни Альцгеймера — клинический опыт. Российская конференция, посвященная 100-летию со дня рождения проф. Э.Я. Штернберга, 3-я: Материалы. М: Пульс 2003; 9-20.
  2. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Жариков Т.А. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния церебролизина на эффективность и переносимость последующей холинергической терапии у больных с болезнью Альцгеймера. Социальная и клиническая психиатрия 2000; 2: 41-46.
  3. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Жариков Т.А. Применение церебролизина в комплексной патогенетической терапии болезни Альцгеймера. Международный симпозиум "Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике", 4-й. М 2002; 90-95.
  4. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М: Пульс 2003.
  5. Гаврилова С.И. Синдром мягкого когнитивного снижения. Врач 2005; 4: 21-24.
  6. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Рощина И.Ф., Коровайцева Г.И. Прогноз мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment) по данным двухлетнего клинико-катамнестического исследования. Журнал неврологии и психиатрии 2007; 1: 4-10.
  7. Герасимов Н.П. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности церебролизина при болезни Альцгеймера. Социальная и клиническая психиатрия 2000; 2: 35-40.
  8. Гомазков О.А Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике. Международный симпозиум. 4-й. М 2002; 17-28.
  9. Федорова Я.Б. Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте: психопатологическая структура и параклинические (психометрические, нейроинтраскопические и молекулярно-генетические) характеристики. Психиатрия 2006; 4: 6: 60-68.
  10. Федорова Я.Б. Синдром мягкого когнитивного снижения в позднем возрасте (психопатологическая структура, психометрические и нейропсихологические характеристики, прогноз): Дис. … канд. мед. наук. М 2007.
  11. Alvarez X.A., Lombardi V.R., Fernandez-Novoa L. et al. Cerebrolysin reduces microglial activation in-vivo and in-vitro: a potencial mechanism of neuroprotection. J Neural Transm 2000; 59: Suppl 281-292.
  12. Axai F., Hiruma S., Sato T. et al. Neurotrphic faktor-like effect of FPF 1070 on ceptal cholinergik neurons after, transections of fimbria — fornix in the rat brain. Histol Hystopatol 1992; 7: 213-221.
  13. Gonzales M.E., Francis L., Castellano O. Antioxidant systemic effect of short — term Cerebrolysin administration. J Neural Transm 1998; 53: Suppl 255-275.
  14. Hachinski V.C, Lassen N.A., Marshall J. Multi-infarct dementia: a cause of mental deterioration in the elderly. Lancet 1974; 2: 207- 210.
  15. Hachinski V.C. The decline and resurgence of vascular dementia. Can Med Assoc J 1990; 142: 107-111.
  16. Hefti F. Growth factors and neurodegeneration. In: Neurodegenerative Disease. Ed. by D. Calne. Philadelphia: W.W. Saunders 1994; 177-194.
  17. Hutter-Paier B., Steiner E., Windisch M. Cerebrolisin protects isolated cortical neurons from neurodegeneration ufter brief histotoxic hypoxia. Neural Transm Suppl 1998; 53: 351-361.
  18. Masliah E., Armasolo F., Veinbergs I. et al. Cerebrolisin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient mice. Pharmacol Biochem Behav 1999; 62: 2: 239-245.
  19. Morris J.C The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology 1993; 43: 2412-2414.
  20. Panisset M. пит. по K.A.Yellinger "Клинический экспертный доклад о терапевтической эффективности церебролизина при лечении деменции". М 2002; 25.
  21. Petersen R.C, Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. Research and Practice in Alzheimer’s Disease, E.A.D.C./A.D.C.S. Joint Meeting, Serdi Publisher. Paris 2005; 10: 24-32.
  22. Reiner M., Brunnbayer M., Dunky A. et al. Therapeutic results with Cerebrolysin in the treatment of dementia. Wien Mod Wochenschr 1997; 147: 426-431.
  23. Reinprecht I., Gschanes A., Windisch M., Fachbach G. Two peptidergic drugs increase the synaptophysin immunoreactivity in brains of 24-month-old-rats. Histochem J 1994; 31: 395-401.
  24. Reisberg В., Ferris S.H., de Leon M.J. et al. The global deterioration scale (GDS). An instrument for the assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiat 1982; 139: 1136-1139.
  25. Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al. Effects of Cerebrolysin in Human APP Transgenic Animal Models of Alzheimer’s Disease. Neurobiol Aging 2000; 21: 168.
  26. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of the Peptidergic Nootropic Drug Cerebrolysin in Patients with senile dementia of the Alzheimer Type. Pharmacopsychiatry 1994; 27: 1: 32-40.
  27. Valouskova V., Francis-Turner L. Can Cerebrolysin influence chronic deterioration of spatial learning and memory? J Neural Transm 1998; 52: Suppl: 343-349.
  28. Windisch M., Gschanes A., Hutter-Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with a brain derived peptide preparation. J Neural Transm 1998; 53 Suppl: 289-298.

 

1NGF — Nervous growth factor (фактор роста нервов)

 

Скачать "Терапевтический потенциал церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгеймера" (pdf, 640Kb)