Тема:
Опубликовано:
12/2011
Тип:
Обзор

Современные концепции нейроцитопротекторной терапии

В настоящее время и фармакологи, и врачи рассматривают нейроцитопротекторы как лекарственные средства, обладающие свойствами повышать выживаемость нейронального клеточного кластера (совокупность нейронов, клеток глии и их рецепторно-синаптического аппарата) в условиях острой и хронической ишемии/гипоксии и других патологических воздействий. Данная группа лекарств объединена не единым механизмом действия, а только названием, которое переводится как "защита нервных клеток", и поскольку речь идет именно о нервных клетках, то сегодня и это название, и сами препараты прочно вошли в клиническую практику только врачей-неврологов [1-3]. Это значительно удлиняет путь к полноценной и эффективной нейропротекции для пациентов, которые обращаются с сосудистыми проблемами к терапевтам, кардиологам, сосудистым хирургам и врачам общей практики [3]. Между тем механизмы не просто нейро-, но, прежде всего, цитопротекторного действия многих таких препаратов позволяют с успехом применять их у пациентов с сосудистой коморбидностью, приводящей к прогрессирующей церебральной недостаточности, как это имеет место при патологии сердца, периферических сосудов, артериальной гипертонии, системных заболеваниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией. Все эти патологические состояния ведут к острой или хронической церебральной гипоперфузии (ишемии) и, следовательно, к расстройствам тканевого метаболизма [3].

Эффективность цитопротекторов, действующих на основе разных механизмов, может быть объяснена большим числом ишемических дисбалансов (или аутокоидозов), названных так потому, что в состав их каскадных реакций вовлекается большое число аутокоидов — дизрегуляторов внутриклеточного и внутритканевого гомеостаза, которые вырабатывает сам организм в ответ на первичную гипоксию/ишемию. Метаболический, оксидантный, медиаторный, цитокиновый, некробиотический и апоптозный дисбалансы при острой или хронической ишемии протекают с разной скоростью, но в итоге приводят к поэтапной гибели участков ткани мозга разных размеров — очагов больших размеров при инсультах, лакунарных очагов при хронической ишемии мозга (ХИМ) и "малых" инсультах [1, 3]. При этом известно, что отдельные звенья ишемического каскада можно замедлить или блокировать нейроци-топротекцией — своевременными воздействиями, направленными на церебральные повреждения, вызванные ишемией для предотвращения и/или коррекции функционально-морфологических изменений со стороны церебральных и соматических систем организма [3].

Актуальность широкого применения нейроцитопротекторной терапии связана с наблюдающимся в последние годы увеличением числа больных с острой и хронической церебральной ишемией, атрофическими и нейродегенеративными процессами, обусловленными инсультом, стенозирующими процессами в брахиоцефальных артериях (БЦА), сахарным диабетом, артериальной гипертонией, болезнью Альцгеймера. И если острая сосудистая церебральная ишемия обусловливает высокую летальность и быструю инвалидизацию, то хроническая ведет к неуклонному развитию деменции и снижению качества жизни пациентов как пожилого, так и среднего, в том числе работоспособного, возраста и их близких [4], что в свою очередь оборачивается колоссальными социально-экономическими потерями и требует разработки более эффективных средств и методов лечения и профилактики [4].

Постишемическому церебральному разрушению в качестве средств лечения и профилактики можно противопоставить реальный "заслон", которым могут стать нейропластичность и нейрорегенерация. Именно создание препаратов нейротрофического действия несколько десятилетий назад заложило основы нейропротективной терапии. В те годы на мировом и отечественном фармакологических рынках был широко известен только один нейро-протектор — церебролизин. И для врачей, и для огромного числа пациентов церебролизин был и остается испытанным препаратом с высокой клинической эффективностью. К настоящему моменту препарат успешно прошел оценку временем. Благодаря высокой эффективности, низкому числу побочных явлений, успешному применению при неврологических заболеваниях разного генеза (ХИМ, инсульт, черепно-мозговая травма, умеренные когнитивные расстройства, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера), церебролизин занимает важное место в списке современных нейропротекторов. Многолетняя "хорошая клиническая история" препарата сегодня подтверждена не только многочисленными клиническими исследованиями, но и экспериментальными данными, а также многоцентровыми двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями последних лет, проводившимися с соблюдением всех стандартов надлежащей клинической практики (GCP) [5-12].

В основу разработки церебролизина как препарата, предназначенного для пептидергической нейропротекции, был положен фармакологически правильный путь использования защищенного комплекса пептидов и аминокислот, обладающих нейротрофическим действием. Нейропротекторное действие созданного австрийскими фармакологами пептидо-аминокислотного комплекса реализуется его положительным влиянием на несколько этапов постишемического нейронального повреждения [8]. Ведь нейропептиды, подобно медиаторам, цитокинам, гормонам и другим продуктам жизнедеятельности самого организма, участвуют в передаче клеткам биологически важной информации, облегчая вне-, внутриклеточные и внутритканевые взаимодействия, а также способствуют активации репаративных и регенераторных клеточных механизмов. Большинство нейропептидов способно активировать образование различных факторов роста (таких как NGF) и их рецепторов (BDNF, Trk и др.). Более того, пептидергические средства способны влиять на "глубинные" процессы, не только плазмона, но и ядра клеток, регулируя динамическое равновесие "весов" внутриклеточного гомеостаза, на одной чаше которых пролиферация клеток, а на другой — апоптоз. Как типичный представитель класса нейропептидов, церебролизин оказывает ингибирую-щее действие на образование FAS-лигандов — сигнальных систем, активирующих апоптоз, что обеспечивает защиту и компенсацию функций нейронов и глиальных клеток, стимулирует образование новых нейрональных связей и обеспечивает и самим клеткам, и их рецепторной активности трофическую поддержку [1-3, 8, 9]. Современные представления связывают основной механизм молекулярного действия церебролизина именно с предупреждением апоптоза — "программируемой" клеточной смерти [3, 8].

Церебролизин представляет собой естественно сбалансированную смесь, состоящую из 15% пептидов с низким молекулярным весом (до 10 000 Д) и набора основных аминокислот и олигопептидов, получаемую из свиного мозга путем специализированной ферментативной обработки. Нейротрофины, содержащиеся в препарате, проявляют действие, сходное с эффектами нейротрофических факторов, а аминокислоты, составляющие до 85% церебролизина, становятся частью питательной среды, необходимой для выживания нейронов. Большинство аминокислот, содержащихся в препарате, воздействуют на NMDA-рецепторы, опосредующие передачу нервного возбуждения через синапсы, либо являются нейротрансмиттерами (глутамат, аспартат) или их предшественниками. Они же могут модулировать рецепторные функции — глицин, серии, аргинин и лизин. Исследования химического состава подтвердили, что церебролизин содержит более 100 коротких пептидов и белков с молекулярной массой до 5800 Д. Среди них выявлено наличие физиологически активных пептидов: тиролиберина, глутатиона, энкефалина и коллагена [3,6-11]. В составе препарата обнаружены также отдельные аминокислоты или небольшие олигопептиды, представляющие собой отдельные блоки и аминокислотные "мотивы" нейротрофинов, определяющие его терапевтические свойства и разнообразие нейротрофи-ноподобных эффектов [3,11].

Открытие в 50-х годах прошлого века ростового фактора нервов и интерес к изучению нейротрофинов послужили поводом для зарождения идеи нейротрофической терапии и частично объяснили механизмы действия церебролизина, заключающиеся в активации и пролиферации глиальных клеток и ранней дифференцировке корковых структур головного мозга [5-8, 11]. Важность этих наблюдений стала очевидной после классических работ, подтвердивших in vivo, что введение церебролизина новорожденным крысам стимулирует рост нейронов гиппокампа, способствуя ветвлению дендритов и увеличению числа синаптических контактов [8, 9, 11, 12]. Более того, современная концепция предупреждения старения с использованием "малых пептидов" говорит о возможностях коррекции возрастных изменений веществами, активирующими тирозинкиназные рецепторы структур мозга, к которым как раз и относится церебролизин [9].

Долгое время дискутировался вопрос об эффективных дозировках церебролизина, пока в многочисленных клинических исследованиях не было установлено, что эффекты церебролизина являются дозозависимыми. Доказательства этой зависимости были обнаружены при проведении экспериментальных работ, в ходе которых было показано, что при инкубации церебролизина с антителами к ростовым факторам выявлено специфическое дозозависимое увеличение связывания с нейротрофическими факторами — CNTF, GDNF, IGF-1(2) и цилиарным нейротрофическим фактором (CNTF). Перерасчет доз в клинических условиях показал, что для достижения оптимального эффекта доза церебролизина должна быть большой. А при изучении "лестницы" доз (0,5, 2,5 и 5 мг/кг) в эксперименте и клинике оказалось, что эффективная доза препарата составляет 2,5 мг/кг в сутки [3, 7-14].

В клинических исследованиях церебролизина, проведенных в разные годы, приняло участие более 3000 больных. В большом числе исследований на фоне применения церебролизина получены достоверные позитивные клинические результаты, выражавшиеся улучшением общего состояния пациентов, расширением социальных контактов, увеличением независимости от посторонней помощи и повышением уровня интеллектуальных возможностей. По данным мультицентровых испытаний церебролизина, у больных в остром периоде каротидного ишемического инсульта при назначении церебролизина в дозах 30 мл в сутки регистрировали более быстрый регресс неврологических симптомов, достоверное улучшение функционального восстановления и навыков самообслуживания в отдаленном постинсультном периоде. В последнем рандомизированном мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности церебролизина при ишемическом инсульте CASTA были выявлены достоверное снижение летальности и более быстрый регресс очаговой симптоматики у больных с тяжелым течением заболевания при суточной дозировке препарата 20 мл. Аналогичные исследования показали, что еще более эффективной и хорошо переносимой является доза 50 мл в сутки [8, 9, 11]. Также выявлены системные эффекты церебролизина: отмечено, что препарат потенцирует действие гипотермии и снижает частоту гнойно-септических осложнений при ишемическом инсульте.

В ряде исследований показана эффективность лечения церебролизином синдрома умеренных когнитивных расстройств у пациентов в возрасте 40-50 лет на основании динамики изменений шкал Тинетти, Маттиса, ADAS-Cog и др. Курсовое лечение в течение 20 дней в дозе 10 мл препарата внутривенно приводило как сразу после завершения курса, так и отсроченно — через 3 мес — к значительному улучшению общего когнитивного статуса, двигательной активности, снижению функций расстройства памяти и внимания [15]. Позитивный эффект терапии был также установлен у больных с сосудистой деменцией [16-21]. Лечение церебролизином способствовало улучшению когнитивных проявлений и нормализовывало параметры ЭЭГ, ассоциированные с когнитивной активностью мозга, выражавшиеся в том числе в снижении θ- и δ- и увеличении α-волн. Через 3 и 6 мес показатели по краткой шкале оценки психического статуса MMSE были достоверно выше у пациентов, получавших церебролизин по сравнению с контролем.

Фундаментальные исследования последних лет позволили уточнить механизмы многокомпонентного действия церебролизина. Среди таких механизмов большая роль отводится защите от окислительного стресса и апоптоза. Так, сравнительное изучение влияния церебролизина на микроглию [22, 23] показало, что введение препарата позволяет блокировать стимулирующие апоптоз воспалительные изменения глиальных клеток. Прямые доказательства антиапоптотического действия церебролизина были получены при изучении культуры корковых нейронов. На модели цитотоксического стресса, вызываемого пониженным содержанием сыворотки в среде, установлено стимулирующее влияние церебролизина на аксональный рост клеток телэнцефа-лона, максимально выраженное на 4-8-е сутки развития эмбриона. Препарат защищал нейроны от дегенерации, моделируемой в искусственной среде с ограниченным содержанием аминокислот. В этих экспериментах под влиянием церебролизина снижалось число клеток с деструктированным в ядре хроматином [24].

Церебролизин, стабилизируя уровень ионов кальция в клетках, способствует сохранению синтеза белков и предотвращает нейроапоптоз, вызываемый глутаматом. Длительность протективного действия препарата была прослежена в период от 48 ч до 2 нед, иллюстрируя широкие возможности его применения как в рамках "терапевтического окна", так и за его пределами. Контроль деструкции ДНК показал более высокую антиапоптотическую активность церебролизина в сравнении с нейротрофическими факторами BDNF, FGF-2 или фракцией аминокислот. Церебролизин втрое снижал число апоптотированных клеток культуры Р12 феохромоцитомы после стрессорного воздействия, а его добавление в культуру ткани как до, так и после глутаматного отравления резко ослабляло цитоморфологическую картину разрушения ДНК ядер нейронов, обеспечивая их защиту от апоптоза [25,26].

В последних экспериментальных исследованиях [12, 26] показано, что церебролизин потенцирует нейрогенез при нейрональной ишемии за счет нескольких механизмов. Специфичность действия на стволовые клетки из неишемизированных и ишемизированных зон мозга демонстрировали зависимые от дозы препарата эффекты пролиферации. Под влиянием церебролизина снижалось число TUNNEL-позитивных клеток на границе ишемизированной зоны. Важным в свете рассмотрения нейротрофических механизмов действия церебролизина оказывается тот факт, что под его влиянием активировалась система сигнальных белков PI3K/Akt, сопряженная с тирозинкиназной рецепторной сигнализацией, типичной для нейротрофинов.

Большое число клинических и экспериментальных исследований продемонстрировали эффективность церебролизина при терапии болезни Альцгеймера. Так, комбинация церебролизин+донепезил была использована в рандомизированном многоцентровом исследовании у пациентов с мягкой и умеренной формами болезни Альцгеймера, которым проводили циклические курсы терапии с добавлением аспирина в течение 24 нед [27]. Результаты показали эффективность данной комбинации, хотя число побочных эффектов было несколько выше, чем при монотерапии. Серия клинических исследований среди больных с деменцией различной этиологии, проведенных, начиная с середины 80-х годов, показала, что внутривенные инфузии церебролизина в дозе 30 мл в сутки (курс 28 дней) приводили к заметному улучшению когнитивных показателей [28].

Исследования группы Е. Ruether и соавт. [29-31] были выполнены с участием пациентов с болезнью Альцгеймера. По данным общего клинического впечатления и сравнительной оценки эффективности терапии по шкале ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Scale-cognitive subpart) в группе получавших церебролизин отмечены существенные улучшения показателей в сравнении с плацебо. Необходимо отметить, что клиническая эффективность терапии возрастала по мере утяжеления клинической картины заболевания, т.е. результат был аналогичен данным, полученным в ходе исследования эффективности церебролизина при остром инсульте. Так, у больных с тяжелым течением заболевания по показателям общего клинического впечатления (CGI) и ADAS-cog к окончанию курса лечения выявлено увеличение показателей CGI на 65% (против 24,5% для плацебо) и в 4,1 раза по шкале ADAS-cog. Повторный курс терапии церебролизином, проведенный через 8 нед после окончания первого курса, показал высокую поддерживающую эффективность церебролизина, существенно отличавшуюся от показателей в группе плацебо.

Другое исследование [32] подтвердило значительное улучшение показателей по шкалам CGI и ADAS-cog, а также шкале оценки деменциальной нетрудоспособности (Disability Assessment for Dementia). Эффект церебролизина сохранялся после прекращения курса терапии в течение по меньшей мере еще 12 нед. Последующие исследования, проводимые в рамках рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний, подтвердили эффективность длительной (24 нед) терапии церебролизином при мягкой и умеренной формах болезни Альцгеймера [33]. Метаанализ 6 рандомизированных исследований при лечении мягкой и умеренной стадий болезни Альцгеймера [34] достоверно подтвердил позитивное влияние церебролизина (внутривенные инфузии по 30 мл препарата в течение 4 нед), оцениваемое по данным основных клинических тестов.

Современная концепция "мягкого когнитивного снижения" (МКС, англ. — mild cognitive impairment) предусматривает превентивный подход к терапии деменции. А поскольку 15-20% населения в возрасте 65 лет обнаруживают признаки МКС, постепенно трансформирующегося в деменцию, проблема представляется особенно актуальной. Использование церебролизина в терапии МКС принесло достаточно ощутимые результаты. В процессе 2-летней терапии — повторные курсы через каждые полгода, при которых пациенты получали 20 инфузии по 30 мл церебролизина — было выявлено достоверное улучшение когнитивных показателей [35].

Клинико-лабораторное обоснование высокой эффективности церебролизина было получено в последние годы группой A.Alvarez и соавт. [36]. При исследовании пациентов с болезнью Альцгеймера и синдромом МКС выявлен повышенный уровень TNF-a и сниженный IGF-1 в сыворотке крови этих больных. В двойном слепом рандомизированном исследовании (инфузии церебролизина в дозе 10, 30 и 60 мл длительностью 12 нед) было обнаружено снижение уровня TNF-ct и достоверное увеличение IGF-1 в сыворотке крови у пациентов с болезнью Альцгеймера. Снижение TNF-a шло параллельно с нормализацией когнитивного статуса пациентов. Повышение содержания IGF-I было достоверно значимым при дозе церебролизина 50 мл и коррелировало со значительным улучшением неврологического статуса больных. Эти результаты впервые связали терапевтический эффект церебролизина с изменениями содержания нейротрофинов в крови пациентов с когнитивными расстройствами.

Как известно, для болезни Альцгеймера характерны изменения подструктур глутаматного рецептора (GluRl) в гиппокампе, которые ведут к нарушению синаптического взаимодействия. Церебролизин, вводимый "возрастным" крысам, увеличивал плотность GluRl в исследованных регионах гиппокампа, что обусловливало положительные изменения результатов тестов поведения, обучения и памяти у экспериментальных животных. В серии экспериментальных работ, выполнявшихся на 5-месячных мышах с трансгенной моделью болезни Альцгеймера [37], установлено, что церебролизин тормозил образование амилоидных отложений во фронтальной коре, снижал уровень пептида А-Β1-42, стимулировал регенерацию синапсов и ограничивал фрагментацию ДНК в ядрах нейронов. Эти эффекты сопровождались улучшением синаптической консолидации нейронов фронтальной коры мозга, ликвидацией дефицита показателей обучения и памяти. Протективное действие церебролизина относилось также к ослаблению периваскулярного микроглиоза и астроглиоза и иллюстрировалось пониженной экспрессией маркеров, характерных для цереброваскулярного амилоидоза. При использовании новой генетической модели нейрофибриллярной и нейродегенеративной патологии нарушения вызывались у АРР-трансгенных мышей введением мутантам tau-содержащей конструкции. На этом фоне терапия церебролизином приводила к значительному снижению уровня фосфорилирования tau, защищая клетки гиппокампа от деструктивных изменений. На культуре прогениторных клеток зубчатого ядра крысы фактор роста фибробластов (FGF-2) имитировал элементы нейродегенеративной феноменологии: дозозависимо снижал уровень цитоскелетного белка МАР2 и увеличивал содержание белка tau. Церебролизин, вводимый животным внутрибрюшинно, напротив, стимулировал дифференцировку активированных прогениторных клеток гиппокампа и снижал признаки апоптоза. Исследования на культуре нервных клеток позволили сделать общий вывод о том, что церебролизин способствует: 1) модуляции микроокружения развивающихся клеток гиппокампа; 2) увеличению нейрогенеза; 3) функциональному созреванию нейрональной сети за счет тормозящего влияния на апоптотические процессы. В работе Е. Rockenstein и соавт. [37] церебролизин, вводимый трансгенным мышам в течение 1 и 3 мес, значительно увеличивал в субгранулярной зоне гиппокампа число нейробластов, а также ядерных антигенов нейрональной пролиферации, что свидетельствовало о стимулированном нейрогенезе. Таким образом, терапия церебролизином способствует активации нейрогенеза у мышей с модельной трансгенной АРР-патологией за счет участия в пластической компенсации.

Один из существенных механизмов плейотропной активности церебролизина связан со стимуляцией нейрогенеза. В первых публикациях по церебролизину продемонстрировано действие гидролизатов из мозга на рост нервных волокон в культуре [5-8]. Получены результаты, ценность которых становится все более очевидной с позиций современной нейробиологии, основанных на представлениях о роли нейрогенеза в пластическом обеспечении функций мозга. Было установлено, что церебролизин ускоряет развитие мозга у молодых крыс; этот феномен сопровождается активацией и пролиферацией глиальных элементов и ранней дифференцировкой корковых структур мозга. В физиологических условиях, как было установлено в этих исследованиях, стимулированные нейробласты из субвентрикулярной области мигрировали в ольфакторную область, где они дифференцировались в нейроны [38]. В условиях фокальной ишемии нейробласты мигрировали в пограничные регионы ишемического поражения, замещая поврежденные клетки [39, 40].

Исходя из приведенного выше обзора клинических и экспериментальных данных, можно констатировать, что терапевтическое действие церебролизина определяется его способностью защищать церебральные структуры при ишемической и нейродегенеративной патологии за счет: 1) противодействия оксидантным и апоптотическим процессам; 2) организации новых синаптических связей и активации нейропластичности; 3) коррекции патохимических реакций в клетках и отделах мозга, затронутых патологическим процессом; 4) блокады активации микроглии и ослабления провоспалительных реакций в сосудистом эндотелии и нервной ткани; 5) стимуляции активности нейрональных стволовых клеток, их трансформации, дифференцировки и миграции в поврежденные зоны мозга. Кроме того, современные фундаментальные исследования позволяют рассматривать церебролизин как средство для поддержания и улучшения ментальных функций в условиях "нормального" старения и, что особенно важно, для превентивной терапии старения вообще [9].

Таким образом, церебролизин является многофункциональным лекарственным средством, использующим эволюционно выработанные общебиологические механизмы репарации, которые и обеспечивают успех его применения при разных патологических состояниях.

Литература

  1. Афанасьев В.В., Румянцева С А., Лукьянова И.Ю. и др. Нейропротек-ция при ишемическом инсульте. Мат. конференции "Скорая медицинская помощь, 2009". Ст-Петербург2009.
  2. Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Патофизиологические основы комплексной нейропротекции. Журн неврол и психиат 2009; 109:3:64-68.
  3. Румянцева С.А., Ступин ВА., Афанасьев В.В. и др. Критические состояния в клинической практике. М: МИГ. Медицинская книга 2011; 752.
  4. Скворцова В.И., Стаховская Л.B. Эпидемиология инсульта в РФ. Материалы научно-практической конференции "Острые нарушения мозгового кровообращения". Иркутск 2011; 7-14.
  5. Sommer Н., Quandt J. Zur Wirkung cincs Hirnhydrolysatcs auf zcntral-ncrvocsc Strukturcn untcr Bcrucksichtigung clcktronoptischcr Ergcbnissc. Schwciz Arch Ncurol Ncurochir Psychiat 1973; 112: 373-386.
  6. Lindner G., Grosse G., Mutinies H., Kirsche W Effects of brain extract and hydrolysatc on nerve tissue in vitro. Z Mikrosk Anat Forsch 1975; 89: 5: 815-823.
  7. Ukraintseva S.V., Arbeev K.G., Michalsky A.I., Yashin A.I. Antiaging treatments have been legally prescribed for approximately thirty years. Ann N Y AcadSci 2004; 1019:64-69.
  8. Громова О А., Третьяков В.Е., Мошковский СА. и др. Олигопегггидная мембранная фракция церебролизина. Журн неврол психиат 2006; 106:7:68-70.
  9. Гомазков О.А. Старение мозга и нейротрофическая терапия. М: Изд-во Икар 2011; 180.
  10. Crook Т.Н., Ferris S.H., Alvarez XA. etal. Effects of N-PEP-12 on memory among older adults. Int Clin Psych op harmacol 2005; 20: 2: 97-100.
  11. Chen H., Tung Y.C, Li B. etal. Trophic factors counteract elevated FGF-2-induccd inhibition of adult neurogencsis. Ncurobiol Aging 2007; 28: 1148- 1162.
  12. Zhang Ch., Chopp M., Cu Y. et ah Ccrcbrolysin enhances neurogencsis in the ischemic brain and improves functional outcome after stroke. J Ncuro-scicncc Research 2010; 88: 15: 3275-3328.
  13. Tatebayashi Y., Lee Mh., Li L. etal. The dentate gyrus neurogencsis: a thcr-aupcutic target for Alzheimer disease. Acta Ncuropathol 2003; 105: 225- 232.
  14. Satou T, Itoh T, Ohde H. etal. Ncurotrophic effects of FPF-1070 (Ccrcbrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm 2000; 107: 11: 1253-1262.
  15. Дамулин И.В., Коберская К.Н., Мхитарян Э.А. Влияние церебролизина на умеренно выраженные когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии (клинико-электрофизиологическое исследование). Журн неврол и психиат 2007; 107:5: 32-38.
  16. Muresanu D.F, Alvarez X.A., Moessler Н. et al. A pilot study to evaluate the effects of Ccrcbrolysin on cognition and qEEG in vascular dementia: cognitive improvement correlates with qEEG acceleration. J Ncurol Sci 2008; 267: 1-2: 112-119.
  17. Верещагин Н.В., Суслина ЗА., Тимербаева C.JI. и др. Лечение и предотвращение когнитивной дисфункции у пациентов с артериальной ги-пертензией и атеросклерозом: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания церебролизина. Тер арх 2001; 73:4:22-27.
  18. Xiao S., Yan Н., Yao P. and the Ccrcbrolysin Study Group. Efficacy of FPF 1070 (Ccrcbrolysin) in Patients with Alzheimer’s Disease. Clin Drug Invest 2000; 19:43-53.
  19. Tapu M., Bicu D., Tapu F., Stovicek O. The efficacy of ccrcbrolysin in vascular dementia. J Neurological Sciences 2009; 283: 1-2: 286.
  20. GuekhtA.B., Moessler H., Novak PH., Gusev E.I. On behalf of the Ccrcbrolysin Investigators. Ccrcbrolysin in Vascular Dementia: Improvement of Clinical Outcome in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multiccntcr Trial. J Stroke Ccrcbrovasc Dis 2010; 23.
  21. Чуканова Е.И. Влияние церебролизина на клинические проявления и течение дисциркуляторной энцефалопатии. Журн неврол и психиат 2005; 1:42-45.
  22. Lombardi V.R., Windisch M., Garcia M., Cacabelos R. Effects of Ccrcbrolysin on in vitro primary microglial and astrocytc rat cell cultures. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21: 5: 331-338;
  23. Alvarez X.A., Lombardi V.R., Fernandez-Novoa L. etal. Ccrcbrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of ncuro-protcction. J Neural Transm Suppl 2000; 59: 281-292.
  24. Hartbauer M., Hutter-Paier В., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidcrgic drug ccrcbrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. J Neural Transm 2001; 108: 4: 459-473.
  25. Gutman В., Hutter-Paier В., Skofitsch G et al. In vitro models of brain ischemia: the peptidcrgic drug Ccrcbrolysin protects chick cortical neurons from cell death. Ncurotoxity Res 2002; 4: 1: 59-65.
  26. Schauer E., Wronski R., Patockova J. etal. Ncuroprotcction of ccrcbrolysin in tissue culture models of brain ischemia: post lesion application indicates a wide therapeutic window. J Neural Transm 2006; 113: 7: 855-868.
  27. Doppler E., Alvarez A., Cacabelos R. et al. Syncrgistic treatment effects with Ccrcbrolysin and donepczil: Results from a randomized, double-blind, multiccntcr trial to compare safety and efficacy of Ccrcbrolysin, donepczil and a combination treatment in patients with probable Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia 2009; 5: 4: Suppl 1: 248-249.
  28. Suchanek-Frohlich H., Wunderlich E. Randomisicrtc Doppclblind-Placebo-Vcrglcich sstudi с mit cincm Amino-saurc-Pcptid-Extrakt. Dcr Prak-tischcArzt 1987; 41: 11: 1027-1034.
  29. RuetherE., Husmann R., KinzJerE. etal. A28-wcck, double-blind, placebo-controlled study with Ccrcbrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16: 5: 253-263.
  30. Ruether E., Ritter R., Apecechea M. et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer’s type (DAT) 6 months after termination of Ccrcbrolysin therapy. J Neural Transm Suppl 2000; 107: 7: 815-829.
  31. Bae C.Y., Cho C.Y., ChoK. etal. A double-blind, placebo-controlled, multiccntcr study of Ccrcbrolysin for Alzheimer’s disease J Am Gcriat Soc 2000; 48: 12: 1566-1571.
  32. Muresanu D.F, Rainer M., Moessler H Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the ncurotrophic agent Ccrcbrolysin. J Neural Transm Suppl 2002; 62: 277-285.
  33. Alvarez X.A., Cacabelos R., Laredo M. etal. A24-wcck, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Ccrcbrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. EurJ Ncurol 2006; 13: 1: 43-54.
  34. Wei Z.H., He Q.B., Wang H. et al. Mcta-analysis: the efficacy of nootropic agent Ccrcbrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease. J Neural Transm 2007; 114:5:629-634.
  35. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Колыхалов И.В. и др. Терапевтический потенциал церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгей-мера. Журн неврол и психиат 2008; 108: 8:24-28.
  36. Alvarez X.A., Sampedro С, Cacabelos R. et al. Induced TNF-alpha and increased IGF-I levels in the scrum of Alzheimer’s disease patients treated with the ncurotrophic agent Ccrcbrolysin. Int J Ncuropsychopharmacol 2009; 17: 1-6.
  37. Rockenstein E., Mante M., Adame A., Crews L. etal. Effects of Ccrcbrolysin on neurogencsis in an APP transgenic model of Alzheimer’s disease. Acta Ncuropathol 2007; 113: 3: 265-275.
  38. Alvarez-Buylla A., Herrera D.G., Wichterle H. The subvcntricular zone: source of ncuronal precursors for brain repair. Prog Brain Res 2000; 127: 1-11.
  39. Jin K., Minami M., Lan J.Q. et al. Neurogencsis in dentate subgranular zone and rostral subvcntricular zone after focal cerebral ischemia in the rat. Proc NatlAcadSci USA 2001; 4710-4715.
  40. Arvidsson A., Collin T., Kirik D. et al. Ncuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke. Nat Mcd 2002; 8: 963-970.

 

Скачать статью (pdf, 3780 КБ)

undefined