Тема:
Опубликовано:
3/2006
Тип:
Клиническое исследование

Результаты многоцентрового исследования безопасности и эффективности церебролизина у больных с острым ишемическим инсультом

Актуальность проблемы церебрального ишемического инсульта определяется ее медицинской и социальной значимостью ввиду высоких частоты, инвалидизации и смертности [1].

Наряду с терапевтической реперфузией при этом заболевании большое внимание уделяется разработке новых эффективных методов нейропротекции, направленных на прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (отдаленных последствий ишемии), — избыточного синтеза оксида азота и оксидантного стресса, активации микроглии и связанных с нею дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции и проницаемости гематоэнцефалического барьера, трофической дисфункции, апоптоза [2]. Тесная взаимосвязь отдаленных последствий ишемии, а также общность триггерных механизмов этих последствий позволяют наряду с локальным воздействием на них использовать модулирующие влияния через системы регуляторов. Особо важную роль играют эндогенные регуляторы функций ЦНС — нейропептиды.

Одним из таких препаратов является церебролизин — гидролизат белковой вытяжки из головного мозга свиней, активной фракцией которого являются мозгоспецифичные пептиды с мол. массой до 10 000 Да [3].

Основными механизмами действия церебролизина служат модулирующее влияние на энергетический метаболизм (уменьшение потребности мозга в кислороде, усиление аэробного метаболизма, снижение уровня лактата в нервной ткани, оптимизация митохондриальных процессов), нейротрофическое влияние и модуляция активности эндогенных факторов роста, а также взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов [4].

В исследованиях в последние годы установлена способность церебролизина ингибировать кальцийзависимые протеазы (кальпаин), благодаря чему увеличивается экспрессия микро-тубулярного кислого протеина 2 (МАР2), что определяет защитное действие препарата на цитоскелет нейронов [3]. Показано также, что церебролизин способен повышать проникновение гена транспортера глюкозы (GLUT-1) через гематоэнцефалический барьер и тем самым активизировать ее транспорт к головному мозгу в условиях ишемии [5]. Помимо того, церебролизин обладает антиоксидантными свойствами — тормозит процессы свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов [6].

У больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения этот препарат применяют с середины 70-х годов прошлого столетия, однако прежде он использовался по окончании острейшего периода инсульта — не ранее 5—7 дней от его начала и преимущественно в малых дозах (до 5 мл).

В 1991—1993 гг. Е.И. Гусев и соавт. [7] провели анализ дозозависимой эффективности церебролизина в суточной дозе 10, 20 и 30 мл у больных в остром периоде каротидного ишемического инсульта, поступивших в стационар не позднее 12 ч от момента его развития. Препарат ускорял регресс очаговых неврологических симптомов, улучшал восстановительные процессы, при его применении проявлялась тенденция к снижению летальности (4% при показателе в контрольной группе 15%; p<0,1). Сравнительная оценка эффективности разных доз препарата показала, что в условиях отсутствия в клинике возможностей нейрофизиологического контроля оптимальной суточной дозой при инсульте средней тяжести является 10 мл, при тяжелом — 20 мл.

Результаты проведенного G. Ladurner и соавт. [8] многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования продемонстрировали, что применение высоких доз препарата (50 мл) по сравнению с группой плацебо способствует достоверно более полному регрессу неврологических симптомов к концу острого периода заболевания и улучшает функциональное восстановление и восстановление навыков самообслуживания в отдаленном периоде инсульта.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном В.И. Скворцовой и соавт. [9], показана способность церебролизина в высоких дозах (50 мл) влиять на динамику морфометрической картины очага поражения мозга у больных с ишемическим инсультом, что проявляется уменьшением прироста размеров зоны поражения по данным МРТ.

Таким образом, нейропротективная терапия церебролизином является важной составляющей лечения ишемического церебрального инсульта, не только влияя на ранние этапы ишемического повреждения, но и обеспечивая возможность метаболической защиты мозга в отдаленном периоде инсульта.

Целью настоящей работы явилось многоцентровое открытое сравнительное проспективное исследование безопасности и эффективности церебролизина в суточной дозе 10 мл в остром периоде ишемического инсульта.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты с первым в жизни ишемическим инсультом в системе внутренней сонной артерии (возраст 55—85 лет), которым лечение было начато в первые 12 ч от его начала. Критериями исключения являлись полный регресс неврологической симптоматики в течение 4 ч от начала заболевания, геморрагический инсульт или инсульт в вертебробазилярной системе, плохая контролируемость артериального давления, превышавшего 200/100 мм рт.ст., расстройства сознания до состояния сопора или комы, острый инфаркт миокарда, сердечная и почечно-печеночная недостаточность, априорно выраженная деменция, беременность, наличие эпилептического синдрома в анамнезе, а также участие больных в других исследованиях.

В исследовании принимали участие 19 центров Российской Федерации. Каждый пациент получал полную информацию о препарате, его свойствах, цели и принципах исследования. Перед началом исследования каждый больной или его родственник давал письменное согласие на участие в нем.

В исследование были включены 277 пациентов с впервые развившимся ишемическим инсультом — 138 получавших церебролизин и 139 составивших контрольную группу.

Церебролизин в суточной дозе 10 мл назначали в первые 12 ч инсульта и осуществляли в течение 10 дней. Препарат разводили в 100 мл физиологического раствора и вводили внутривенно капельно в течение 30 мин на фоне максимально унифицированной базисной терапии, включавшей применение ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут, пентоксифиллина и при необходимости гепарина в низких дозах. Блока-торы кальциевых каналов, пирацетам, препараты с нейротрофическими и модуляторными свойствами не использовали.

Контрольную группу составили 139 пациентов, полностью соответствовавших критериям включения и исключения, которые получали базисную терапию без использования нейропротекторных препаратов.

По возрастному и половому составу, тяжести состояния по шкале NIHSS и модифицированной шкале Рэнкина, среднему времени поступления в стационар группы были сопоставимы (табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

Параметр Контрольная группа
(n=139)
Основная группа —
церебролизин
10 мг/сут
Пол: М/Ж 71/68 82/56
Средний возраст, годы 68,9±10,2 69,7±10,6
Число пациентов с поражением левого/правого полушария 73/66 85/53
Время от возникновения инсульта до поступления в стационар, ч 6,59±6,4 6,01±6,4
Средний балл по NIHSS на момент поступления 10,2±4,4 10,1±5,0
Средний балл по модифицированной шкале Рэнкина на момент поступления 3,5±0,8 3,4±0,9

Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей применяли шкалу инсульта Национального института здоровья (NIHSS). По ней оценивали также выраженность общемозговых и некоторых очаговых симптомов. Степень функционального восстановления определяли по модифицированной шкале Рэнкина и индексу Бар-тел. Неврологический статус и степень функционального восстановления оценивали при поступлении пациентов (до начала терапии), на 3, 10 и 28-е сутки заболевания; через 90 дней от начала инсульта определяли степень функционального восстановления по модифицированной шкале Рэнкина. Показатели смертности и побочные эффекты препарата отслеживали в течение всего периода пребывания пациента в стационаре (28 дней). Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Дизайн исследования

Рис. 1. Дизайн исследования.
МШР — модифицированная шкала Рэнкина; ИБ — индекс Бартел; ЛИ — лабораторные исследования.

КТ/МРТ головного мозга проводили в первые сутки заболевания — до начала терапии. На томограммах определяли наличие и локализацию очага поражения мозга.

В 1-е сутки инсульта у всех больных регистрировали ЭКГ для исключения острой сердечной патологии, в 1-е и на 10-е сутки в крови исследовали уровень глюкозы, креатинина и печеночных трансаминаз, количество эритроцитов, гемоглобин и гематокрит, в моче определяли плотность, наличие кетона, белка и лейкоцитов.

В статистический анализ были включены все пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата (анализ intention-to-treat). Статистическую обработку данных проводили с помощью программ STATISTICAL.0 и BIOSTAT. Достоверность различий средних значений устанавливали с помощью t-критерия Стьюдента. При оценке летальности использовали точный критерий Фишера. Для всех тестов был выбран двусторонний 5% уровень значимости.

Результаты и обсуждение

Исследование подтвердило безопасность церебролизина, нежелательных явлений выявлено не было. В основной группе по сравнению с контрольной отмечалась тенденция к более высокой летальности — соответственно — 7 (5,1%) и 1 (0,7%) случай, не достигавшая уровня достоверности. Во всех случаях смерть имела место у больных с исходно тяжелым инсультом (балл по NIHSS более 10).

При анализе динамики клинического балла по шкале NIHSS к 3-м суткам инсульта регресс неврологического дефицита был выявлен в обеих группах без достоверных различий. К 10-м суткам заболевания (завершение терапии) в группе получавших церебролизин отмечалось достоверное ускорение восстановления нарушенных неврологических функций по сравнению с контрольной группой (р<0,01), достоверные различия сохранялись и к 28-м суткам инсульта (р<0,05; табл. 2).

Таблица 2. Динамика клинических показателей по NIHSS и модифицированной шкале Рэнкина

Показатель Группа Сутки заболевания
1-е 3-й 10-е 28-е
Балл по NIHSS Церебролизин 10,1±5,0 8,4±5,0 5,5±4,0** 4,0±3,8*
Контрольная 10,2±4,4 8,9±4,1 6,9±4,0 5,2±3,5
Динамика балла по NIHSS (Д NIHSS) Церебролизин -1,7±2,7 -4,4±3,2** -6,1±4,1*
Контрольная -1,3±2,4 -3,2±3,4 -4,9±3,4
Движения в верхней конечности по NIHSS Церебролизин 2,0±1,2 1,8±1,3 1,1±1,1** 0,8±1,0**
Контрольная 3,1±1,3 2,1±1,2 1,7±1,2 1,3±1,1
Балл по модифицированной шкале Рэнкина Церебролизин 3,4±0,9 3,1±1,1* 2,7±1,2** 1,9±1,3**
Контрольная 3,5±0,8 3,4±0,9 3,1±1,1 2,7±1,1
Динамика балла по модифицированной шкале Рэнкина Церебролизин -0,2±0,6* -0,7±0,8** -1,1±1**
Контрольная -0,1±0,4 -0,4±0,6 -0,4±0,6

Примечание. Достоверные различия между группами: * — p<0,05, ** — p<0,01.

Оценка динамики восстановления отдельных очаговых симптомов по NIHSS обнаружила достоверное улучшение двигательной функции в верхней конечности на фоне лечения церебролизином к 10-м и 28-м суткам инсульта (р<0,01) по сравнению с контролем (см. табл. 2); достоверных различий между группами в динамике общемозговых симптомов выявлено не было.

В группе получавших церебролизин установлено достоверное (р<0,05) уменьшение балла по модифицированной шкале Рэнкина к 3-м суткам инсульта, что свидетельствовало о более полной степени функционального восстановления. К 10-м суткам между группами определялись еще более выраженные различия (р<0,01), которые сохранялись до 28-х суток (см. табл. 2). К 28-м суткам инсульта в основной группе было достоверно большее число пациентов с хорошим восстановлением (0—1 балл по шкале Рэнкина; p<0,01; рис. 2).

Дизайн исследования

Рис. 2. Распределение больных в зависимости от степени функционального восстановления на 28-е сутки (А) и через 3 мес. (Б) по модифицированной шкале Рэнкина (МШР).
Достоверные различия с контролем: * — p<0,05; ** — p<0,01.

На 10-е сутки заболевания между группами отмечались достоверные различия в степени функционального восстановления по индексу Бартел, подобные различия были выявлены и на 28-е сутки (р<0,01). К 28-м суткам в группе получавших церебролизин было достоверно большее число пациентов с хорошим восстановлением — индекс Бартел 75—100 баллов (p=0,013; рис. 3). При этом у 11 отмечалось полное устранение неврологического дефицита (0 баллов по NIHSS, индекс Бартел 100), тогда как в контрольной группе такое восстановление наблюдалось только в 3 случаях (p=0,053).

Дизайн исследования

Рис. 3. Распределение больных в зависимости от степени функционального восстановления на 28-е сутки по индексу Бартел.
* — различие между группами на уровне p=0,013.

При анализе эффективности церебролизина с учетом срока начала терапии от развития инсульта (через 0—3, 3—6 или 6—12 ч) выявлены достоверные различия по NIHSS между подгруппами, в которых введение церебролизина было начато в пределах 3-часового терапевтического окна, и при его начале в период от 6 до 12 ч (табл. 3).

Таблица 3. Динамика клинического балла по NIHSS в зависимости от срока начала терапии церебролизином

Время начала терапии 1-е сутки 3-й сутки 10-е сутки 28-е сутки
0-3 ч 10,6±6,4 9,3±5,4 4,2±4,5 2,2±2,4*
3-6 ч 10,8±5,3 9,1±5,3 6,2±4,4 4,1±4,1
6-12 ч 9,2±4,4 7,7±4,6 5,5±3,8 4,6±3,8

Примечание. * — p=0,041 — достоверные различия между группами, в которых терапия церебролизином была начала в сроки 0-3 и 6-12 ч развития инсульта.

К 90-м суткам инсульта получены данные о 74 пациентах основной группы — принимавших церебролизин (53,6% от числа включенных в исследование пациентов) и 56 (40,3%) из контрольной группы. Распределение пациентов по степени функционального восстановления по модифицированной шкале Рэнкина представлено на рис. 2. Из него видно, что в группе получавших церебролизин у большего числа больных регистрировалась хорошая степень восстановления неврологических функций (балл по шкале Рэнкина 0 или 1).

В 1-е сутки инсульта обследованные группы были сопоставимы по основным жизненно важным показателям — артериальному давлению, частоте сердечных сокращений, частоте дыхания, температуре тела, в дальнейшем между ними также не отмечалось достоверных различий по этим показателям. Значимых различий в основных лабораторных показателях на этом этапе тоже не было, как и при исследовании на 10-е сутки, и между группами, и в каждой из них по сравнению с 1-ми сутками заболевания. Таким образом, терапия церебролизином не влияла на содержание эритроцитов, уровень гемоглобина, гематокрит, содержание глюкозы, креатинина и печеночных трансаминаз в крови.

Итак, впервые проведенное многоцентровое сравнительное проспективное исследование подтвердило безопасность и хорошую переносимость церебролизина в суточной дозе 10 мл у больных с ишемическим инсультом. Применение его позволяет достоверно ускорить восстановление нарушенных неврологических функций, в том числе устранить очаговую неврологическую симптоматику. Раннее начало терапии церебролизином (в первые 3 ч от развития инсульта) способствует более полному восстановлению неврологических функций к концу острого периода заболевания. Это дает основание для использования церебролизина в пределах терапевтического окна в условиях скорой помощи и в отделениях нейрореанимации. Терапия церебролизином обеспечивает возможность более быстрого и полного функционального восстановления больных с ишемическим инсультом, а также увеличение числа пациентов с хорошим функциональным восстановлением к концу острого периода инсульта.

Главные исследователи центров, принимавших участие в исследовании

Проф. МА Луцкий (Воронеж), проф. В.В. Шпрах (Иркутск), проф. А.А. Белкин (Екатеринбург), проф. М.Ф. Исмагилов (Казань), проф. А.В. Коваленко (Кемерово), канд. мед. наук О.С. Харакоз (Краснодар), канд.мед.наук НА. Шнайдер (Красноярск), проф. В.Б. Ласков (Курск), проф. А.В. Густов (Нижний Новгород), проф. Б.М. Доронин (Новосибирск), проф. И.И. Кухтевич (Пенза), А.В. Желнин (Пермь), проф. В.А. Балязин (Ростов-на-Дону), канд.мед.наук Т.М. Локштанова (Самара), проф. Р.В. Магжанов (Уфа), канд.мед.наук ТА. Щербоносова (Хабаровск), проф. Г.Н. Вельская (Челябинск), проф. Н.Н. Спирин (Ярославль), З.М. Кузьмина (Якутск).

Литература

  1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. и др. Эпидемиология инсульта в России. Consilium Medicum 2003; 5:12-18.
  2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001.
  3. Гомазков О.А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. Информационно-справочное издание. М 2002.
  4. Windisch M., Gshanes A., Hatter-Paier В. Neurotrophic activities and therapeutic experience with a brain-derived peptide preparation, ageing and dementia. J Neural Transmis 1998; Suppl 53.
  5. Boado R.J. Molecular regulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived factor, ageing and dementia. 1 Neural Transmis 1998; Suppl 53.
  6. Gonzalez M., Francis-Turner L. et al. Antioxidant systemic effect of short-term cerebrolisin administration, ageing and dementia. J Neural Transmis 1998; Suppl 53.
  7. Гусев Е.И., Бурд Г.С, Гехт А.Б. и др. Клинико-нейрофизиологическое исследование влияния церебролизина на функциональное состояние головного мозга в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта. В сб.: Использование церебролизина в неврологической и психологической практике. 1998;20-28.
  8. Fadurner G., Kalvach P., Moessler H. and Cerebrolysin Study Group. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. J Neural Transmis 2005; 112:3:415-428. Epub 2004 Dec 7.
  9. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Губский Л.В. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности церебролизина при лечении острого ишемического инсульта. Инсульт. Приложение к Журналу неврологии и психиатрии 2004; 104:11.

 

Скачать "Результаты многоцентрового исследования безопасности и эффективности церебролизина у больных с острым ишемическим инсультом" (pdf, 316Kb)