Тема:
Опубликовано:
8/2010
Тип:
Обзор

Проблема нейропластичности в неврологии

К основным механизмам пластичности головного мозга относятся изменение функциональной активности синапсов, изменение количества, протяженности и конфигурации их активных зон, изменение числа шипиков дендритов и синапсов на них, формирование новых синапсов, сопряженное с аксональным или дендритным спрутингом,длительное потенцирование или подавление, регулирующее эффективность синаптической передачи, изменение порога возбудимости потенциалзависимых мембранных каналов, компенсаторные возможности метаболизма на мембранном и молекулярном уровнях [31, 34].

Синаптическая пластичность является составляющей нейропластичности и рассматривается как свойство синапсов реагировать на физиологические и патологические воздействия изменением эффективности транссинаптической передачи информации [2, 31].

Выделяются следующие виды пластичности синапсов: 1) эволюционная, которая обеспечивает развитие простых нейронных сетей в сверхсложные мультимодульные сети, способные осуществлять высшие психические функции; 2) онтогенетическая, связанная с индивидуальным развитием и обеспечивающая приспособление организма к внешней и внутренней среде; 3) физиологическая, связанная с физиологической активацией функциональных систем; 4) реактивная, которая проявляется краткосрочной активацией синапсов после патологического воздействия на них различных факторов (ишемия, гипоксия, токсины); 5) адаптационная, связанная с длительной активацией существующих функциональных систем мозга и появлением новых функциональных систем мозга в процессе адаптации организма к окружающей среде; 6) репаративная, которая обеспечивает восстановление функциональных систем мозга после их повреждения и реализуется всем спектром повышения эффективности синапти-ческого пула, от активации сохранившихся синапсов до неосинаптогенеза и роста нервных отростков [10, 18].

Существует несколько основных направлений регуляции синаптической пластичности мозга [10]: 1) избирательное воздействие на определенные компоненты системы межнейронной трансдукции (рецепторы, ионные каналы) и различные уровни внутриклеточной регуляторной системы (кальциевая, фосфоинозитидная, аденозин- и гуаноинмонофосфатная); 2) повышение адаптивных возможностей нейронов головного мозга в целом; 3) целенаправленная нейропротекция с помощью различных медикаментозных и немедикаментозных средств.

В последние годы получено множество доказательств вовлечения в процессы нейропластичности нейротрофических ростовых факторов (НРФ) в патогенезе развития ишемических и нейродегенеративных заболеваний. НРФ относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом возрасте НРФ защищают нейрональные структуры от травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений [7, 33]. Существующие данные свидетельствуют о важной роли НРФ и в генезе нейродегенеративных процессов. Установлено, что ин-травентрикулярное введение фактора роста нервной ткани (NGF) может полностью предотвращать вызванную повреждением дегенерацию нейронов. В нескольких независимых исследованиях установлено, что введение мышиного NGF кроликам делает обратимой возрастную атрофию холинергических нейронов в ядрах основания мозга, что предупреждает нарушения памяти у экспериментальных животных [4]. В эксперименте удалось показать, что интрацеребральное введение NGF существенно усиливает активность ацетилхолинтрансферазы и повышает уровень ацетилхолина в мозге.

Нейропластичность может реализовываться на молекулярном, синаптическом, нейронном и мультимодульном уровнях (отдел мозга или мозг в целом). В разной степени активация нейропластичности сопровождается стимуляцией экспрессии определенных генов, биосинтезом молекул рецепторов и ионных каналов, филаментозных белков синаптического цитоскелета, нейромедиатора, компонентов синаптической мембраны, молекул межклеточной адгезии, образованием незрелых контактов, их созреванием, активацией, гипертрофией и реорганизацией активных синапсов [10].

При каждом повреждении нервной системы после определенного латентного периода запускаются эндогенные нейропротективные реакции. Локальное повреждение ткани мозга также приводит к активации механизмов реактивной и репаративной нейропластичности. Первая является непосредственным ответом на патологическое воздействие сохранившихся нейронов, в то время как при репаративной включаются все компенсаторно-восстановительные механизмы [32]. Процессы нейропротекции и нейропластичности, регулирующиеся нейротро-фическими факторами, во многом являются последовательными реакциями [33].

Изучение процесса нейропластичности неотделимо от исследования другого важнейшего для клинической неврологии вопроса — апоптоза. В последние годы он рассматривается как одно из звеньев многих патологических процессов, в том числе ишемического повреждения мозга, нейродегенерации, демиелинизирующих заболеваний. Формирование и поддержание структурно-функционального постоянства тканей и органов биологических систем определяются сбалансированностью процессов размножения и гибели клеток. Учитывая значимость динамического баланса массы клеток для обеспечения полноценности функционирования любого органа и организма в целом, можно предположить, что в процессе эволюции выработались универсальные, надежные и разнообразные в иерархическом построении механизмы регулирования клеточной гибели и регенерации.

Первое гистологическое описание смерти клеток было опубликовано в 1859 г. Р. Вирховом [9]. Тогда она называлась «дегенерацией», «некрозом», «умиранием». В дальнейшем понятия «некроз» и «некробиоз» использовали для характеристики «медленной смерти», или необратимого изменения тканей в живом организме. Такое понимание сохранилось до сегодняшнего дня. В настоящее время принято выделять следующие основные типы клеточной смерти: апоптоз и некроз.

Апоптоз — определенный способ клеточной смерти в сформировавшейся ткани зрелого организма. Апоптоз является активным процессом реализации программы гибели клетки, он может инициироваться поступающими извне сигналами. Апоптоз представляет собой процесс, обязательный для существования многоклеточных организмов и играет важную роль в процессе эмбрионального развития, в функционировании иммунной системы, а также любой другой системы, так как апоптоз — составная часть нормального клеточного оборота [14].

Наиболее изучен апоптоз при такой важнейшей клинической проблеме, как ишемическое поражение мозга.

Проблема ишемии мозга остается одной из самых острых проблем здравоохранения, что связано с ее высокой частотой и значимыми последствиями для пациентов и общества (высокий уровень инвалидизации и смертности). Значимость инсульта как медико-социальной проблемы растет с каждым годом. В 1998 г. в мире от мозгового инсульта умерли 5,1 млн человек и у 15 млн был зарегистрирован несмертельный инсульт. По прогнозам ВОЗ, к 2020 г. показатель смертности от мозгового инсульта составит 7,6 млн человек [12, 13, 21]. Помимо «эпидемии» инсульта перед здравоохранением стоит еще одна проблема — нейродегенеративных заболеваний. Среди них особое внимание должно уделяться болезни Альцгеймера в связи с развитием тяжелого когнитивного дефицита. По самым приблизительным подсчетам, деменцией в мире страдают около 30 млн человек, а к 2050 г. число больных достигнет 120 млн человек [24, 25].

Еще в конце 70-х годов прошлого века были сделаны первые попытки раскрыть механизмы последовательного изменения функционального состояния и морфологии ткани мозга на фоне ишемии. Предполагают, что процесс программированной гибели нейронов играет ключевую роль в регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани. По данным Ч. Ворлоу и соавт. [6], «зона критической» или «нищей» перфузии, нейрональная функция снижается, но клетки все еще остаются жизнеспособными с сохраненным ионным гемостазом. Вследствие того, что резерв локальной перфузии исчерпан, нейроны в зоне ишемической полутени становятся чувствительными к дальнейшему падению перфузионного давления. Ишемическая полутень представляет собой не только топографический локус, но в большей степени динамический процесс, развивающуюся зону биоэнергетического сдвига [6, 7].

Подтверждено отсутствие тождества между понятиями острой фокальной церебральной ишемии, подразумевающей обратимость метаболических изменений в ткани мозга (ТИА) и формированием инфаркта мозга, т.е. стойкого морфологического дефекта. Эти состояния отличаются количественным и временными аспектами ишемии и различиями в комплексе гемодинамических и метаболических нарушений.

В условиях гипоперфузии механизмы компенсации истощаются, энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, в результате чего сначала развиваются функциональные расстройства, а затем и необратимые морфологические изменения мозга. При гипоперфузии мозга выявляются замедление кровотока, уменьшение содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактат-ацидоз, гиперосмолярность, капиллярный стаз, склонность ктромбообразованию, деполяризация клеток и клеточных мембран, активация микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины, что наряду с другими патофизиологическими процессами приводит к гибели клеток [8.11].

Ишемическое воздействие приводит к существенной реорганизации межнейрональных взаимоотношений, активации синаптогенеза и изменению эффективности функционирующих синапсов [3, 10]. При хронической церебральной ишемии легкой степени отмечается умеренная активация механизмов синаптической пластичности, при умеренной недостаточности кровообращения — максимальная. Пластическая реорганизация сохранившихся синапсов сочетается с активацией неосинаптогенеза, дифференцировкой незрелых контактов. При тяжелой хронической церебральной ишемии пластичность реализуется в основном посредством механизмов реорганизации сохранившихся функционально активных синапсов, что, вероятно, является недостаточным для оптимального обеспечения эффективной межнейронной интеграции [10].

В Вене 1—3 марта 2009 г. состоялся II Международный конгресс, посвященный проблеме нейропластичности и нейропротекции, где обсуждались аспекты современных представлений об изменениях нейропластичности при ишемических и нейродегенеративных заболеваниях, а также рассматривались вопросы нейропротекции1.

В целом ряде сообщений [16, 17, 26] отмечалось особое значение нейропротективной терапии при цереброваскулярной патологии, а также в терапии нейродегенеративных заболеваний [19]. Наряду с этим обсуждалась роль нейропластичности в патогенезе аффективных расстройств.

Отметим, что последнее вполне соответствует ряду современных представлений [1, 38] о морфологических изменениях при депрессивных расстройствах. По данным прижизненной нейровизуализации было отмечено уменьшение объема лобной коры (толщины орбитофронталь-ной коры, размера нейронов и уменьшение глиальных клеток), уменьшение объема гиппокампа и базальных ганглиев (особенно при депрессии с поздним началом). Кроме того, у больных с депрессией выявляются функциональные изменения мозга в виде снижения кровотока и метаболизма глюкозы преимущественно в префронтальной коре, миндалине и гиппокампе. Учитывая, что большинство исследователей связывают нарушения нейрональной пластичности с гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и, соответственно, гиперактивностью кортикотропин-рилизинг фактора, АКТГ и кортизола, привлекают к себе внимание данные о том, что и у больных с депрессиями было выявлено снижение мозгового нейротрофического фактора, нарушение метаболизма фосфолипидов, Р-субстанции и других нейрокининов, нарушение чувствительности глутаматных рецепторов [15]. Возможно, развитие структурных изменений в головном мозге является следствием указанных нарушений [34, 39]. Более того, предполагают [5, 35, 37], что изменения в миндалине и гиппокампе играют одну из решающих ролей в персистировании симптомов депрессии, тревоги, в развитии когнитивного снижения (если таковые отмечаются при депрессии), а также хронической боли.

В связи с этим можно привести и наблюдения, свидетельствующие о том, что деменция и аффективные нарушения частично «пересекаются»: при депрессии, как говорилось выше, иногда имеется когнитивный дефицит, а у больных с деменцией могут развиваться эмоциональные расстройства [23, 36]. Этому соответствуют данные о некоторых общих факторах, принимающих участие в развитии антидепрессивного эффекта и формировании процессов памяти и обучения (цАМР, нейротрофический фактор и др.) [1]. Остаются неясными механизмы указанной общности. Возможно, здесь играют роль генетические и стрессорные факторы. Наибольшее внимание сейчас уделяют кортикотропин-рилизинг фактору и новому семейству пептидов — teneurin C-terminal associated peptides (TCAP). Действие этих пептидов подобно действию других нейротрофических пептидов [30]. Едиными для деменции и депрессии являются нарушения нейротрасмиттерных систем, в частности холинергической иннервации, а также поражение белого вещества [28].

Выявленные нарушения делают целесообразным использование у больных с депрессией препаратов, обладающих действием, подобным влиянию нейротрофических факторов [29].

В настоящее время особое внимание уделяется механизмам нейропротекции и эффективности соответствующих лекарственных препаратов, в том числе обладающих действием, сходным с ростовыми факторами. Использование трофических факторов позволяет в определенной мере стимулировать процессы пластичности при ишемическом поражении [22]. Введение NGF в эксперименте было признано значимой нейропротективной стратегией терапии сосудистых поражений мозга и нейродегенерацией, способной, с одной стороны, сохранять подвергающиеся дегенерации нейроны, а с другой — усиливать функции сохранившихся нейронов [7, 33]. Значимость упомянутых экспериментальных исследований чрезвычайно велика, поскольку они впервые позволили опровергнуть устоявшуюся догму, утверждающую, что человеческие нейроны не могут регенерировать. Однако доставка к нейрональным структурам больших белковых молекул нейротрофических факторов все еще остается трудно преодолимым с терапевтической точки зрения препятствием. В этой связи открытие нейротрофических эффектов у отдельных нейропептидов, применяющихся в клинической практике, привлекло интересы исследователей и клиницистов к изучению подтверждения их воздействия на патогенез как ишемических, так и дегенеративных повреждений головного мозга [33].

Целый ряд современных препаратов влияют на нейротрансмиссию. Так, значительный положительный эффект был получен при использовании FGF, GDGF, BDNF [20]. Таким образом, полученные на сегодняшний день результаты позволяют прийти к выводу, что концепция нейропластичности имеет огромное значение для понимания закономерностей протекания различных патологических процессов в центральной нервной системе, а также прогноза восстановления нарушенных функций. В этом направлении продолжаются активные исследования, касающиеся изучения эндогенных факторов, которые могут повышать нейрональную и глиальную активность, увеличивать продолжительность жизни клетки, стимулировать аксональный рост и развивать новые межнейрональные связи. Можно ожидать, что установление закономерностей развития нейропластичности и определяющих ее факторов позволит открыть дальнейшие перспективы разработки новых лекарственных препаратов.

Литература

  1. Аведисова А.С. Нейропластичность и патогенез депрессии: новые данные. Психиат и психофармакотер 2004; 6: 6.
  2. Боголепов Н.Н. Ультраструктура синапсов в норме и патологии М 1975.
  3. Боголепов Н.Н., Семченко В.В., Степанов С.С. Закономерности реализации механизмов синаптогенеза в коре большого мозга взрослых крыс после кратковременной тотальной остановки системного кровотока. В сб.: Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга. М 2005; 51-54.
  4. Виндиш М. Нейтрофическая терапия болезни Альцгеймера — клинический опыт. Материалы III Российской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. Э.Я. Штернберга. М: Пульс 2003; 9-20.
  5. Вознесенская ТТ. Хроническая боль и депрессия. Фарматека 2008; 6: 10-15.
  6. Ворлоу Ч.П. и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. Ст-Петербург 1998; 298-318.
  7. Гомазков О.А. Апоптоз нейрональных структур и роль нейротрофиче-ских ростовых факторов. Биохимические механизмы эффективности пептидных препаратов мозга. Журн неврол и психиат (приложение Инсульт) 2002; 7: 17-22.
  8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга М: Медицина 2001.
  9. Программированная клеточная гибель. Подред. Проф. B.C. Новикова. Ст-Петербург: Наука 1996; 276.
  10. Семченко В.В., Степанов С.С, Боголепов Н.Н. Синаптическая пластичность головного мозга. Омск 2008.
  11. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга. Журн неврол и психиат (приложение Инсульт) 2001; 2: 12-19.
  12. Тимофеева Т.Н., Шалънова С.А., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной гипертонией, оценка общего сердечно-сосудистого риска. Кардио-васк тер и профил 2004; 3: 15-24.
  13. Фритас Т.Р., Богуславский Дж. Первичная профилактика инсульта. Журн неврол и психиат (приложение Инсульт) 2001; 1: 7-21.
  14. Alison M.R., Sarraf СЕ. Apoptosis as gene-directed program of cell death. Princip Med Biol 1998; 13: 1-55.
  15. Bondy B. Path op hysio logy of depression. Dialog Clin Neurosci 2002; 4: 1: 7-20.
  16. Bornstein N.M. Time is brain-stroke, TIA is an emergency condition. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 47.
  17. Brainin M. Acute stroke unit enhance chances for recovery Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 47.
  18. Butefisch CM. Plasticity in the human cerebral cortex : lessons from the normal brain and from stroke. Neuroscientist 2004; 10: 2: 163-173.
  19. Castellani R.J. Neuropathology is neuroprotection in degenerative diseases. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009: 50.
  20. Czlonkowska A. Can we enhance post stroke rehabilitation by pharmaco-therapy? Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 58.
  21. Dahlolof В., Devereux R., Kfeldsen S. et at. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised study against atenolol. Lancet 2002; 359: 1003.
  22. Diez-Tejedor E. Cerebral protection, plasticity and repair therapies in isch-emic stroke. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 62.
  23. Duffau H. Brain plasticity: from pathophysiological mechanisms to thera-peutie applications. J clin neurosci 2006; 13: 9: 885-897.
  24. Ferri CR, Prince M., Brayne С et at. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 9503: 2112-2117.
  25. Jacobsen J.St., Reinhart P., Pangalos M.N. Current concepts in therapeutic strategies targeting cognitive decline and disease modification in alzheim-er’s disease. JAm SocExper NeuroTher 2005; 2: 612-626.
  26. Heiss W.-D. Imaging the penumbra: the path op hysio logic basis for therapy of ischemic stroke. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 69.
  27. Hsieh J., Gage EH. Chromatin remodeling in neural development and plasticity. Curr Opin Cell Biol 2005; 17; 6; 664-671.
  28. Korczyn A.D. Depression and dementia. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 81.
  29. Konig P., Bitiriol T, Zimmermann-Meinzingen S. Neurotrophic-like acting peptides as treatment-option in depression? Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 80.
  30. Lovejoy D.A., Rotzinger S., ChawafA.A. et al. Hippocampus, stress and neu-rodegeneraten: delineating a novel peptide system that affects hippocampal morphology. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 86.
  31. Manto M., Oulad ben Taib N., Luft A.R. Modulation of excitability as an early change leading to structural adaptation in the motor cortex. J Neurosci Res 2006; 83: 2: 177-180.
  32. Marrone D.E, LeBoutillierJ.C, Petit T.L. Changes in synaptic ultrastructure during reactive synaptogenesis in the rat dentate gyrus. Brain Res 2004; 1005: 124-136.
  33. Muresanu D.E. Neurotrophic factors — from bed to bench in dementia treatment; a short overview of some original data. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 96.
  34. Shakesby А.С etal. Overcoming the effects of stress on synaptic plasticity in the intact hippocampus: rapid actions of serotonergic and antide pressant agents. J Neurosci 2002; 22: 3638-3644.
  35. Stahl S.M. Essential Psychopharmacology of depression and Bipolar disorder. Cambridge University Press 2000; 175.
  36. Thome J. Neural plasticity and neur о degeneration in depression and dementia. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 118.
  37. Tudose C, Tudose F. Depression and dementia. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 160.
  38. Vascular Disease and Affective Disorders Ed. By Ed. Chiu, D. Ames, C. KatonaM.D.Ltd 2002; 276.
  39. Wayne B.C. Neuroplasticity in mood disorders. Dialog Clinical Neurosci Neuroplast2004; 6: 199-216.

 

1 Second joint congress of GCNN and SSNN. 6th congress of the global college of neuroprotection & neuroregeneration. 5th congress of society for the study of neuroprotection and neuroplasticity.

 

Скачать статью (pdf, 116 КБ)