Тема:
Опубликовано:
5/2008
Тип:
Клиническое исследование

Патофизиологический анализ влияния церебролизина при экологообусловленных задержках психического развития у детей

Проблема экологообусловленной патологии является одной из наиболее актуальных в современной клинической медицине. Проживание в экологически неблагополучных регионах, несомненно, наносит вред здоровью населения, в частности отмечен рост психических заболеваний, среди которых первое место занимают расстройства непсихотического регистра [1, 6, 8, 11, 15]. При этом особенно уязвимыми являются дети, которые уже в антенатальном периоде подвергаются воздействию экопатогенных факторов [12-14].

В Восточном Забайкалье одной из зон экологического неблагополучия является г. Балей, что обусловлено как антропогенным загрязнением, так и географическими и геохимическими особенностями региона. Непосредственно в пределах города и в ближайших его окрестностях в течение многих лет были расположены промышленные предприятия, в результате деятельности которых длительное время происходил выброс в окружающую среду тяжелых металлов-токсикантов (бериллия, свинца, цинка, кобальта, никеля и др.). В настоящее время на территории Балейского полигона остались незаконсервированные карьеры, отвалы горных пород и т.д. Кроме того, ситуацию осложняет высокий естественный радиоактивный фон и недостаточность микроэлементов йода и селена (Балейский район, как и другие районы Забайкалья, является биогеохимической йод- и селен-дефицитной зоной). Результаты комплексных исследований по оценке геолого-экологического состояния Балейского полигона, проведенных унитарным предприятием «Чи-тагеомониторинг» (2005), показали, что большая часть территории отнесена к зоне с чрезвычайной и критической экологической ситуацией.

Проведенные нами ранее эпидемиологические исследования [4, 5] показали высокую распространенность у детей Балейского региона интеллектуальных нарушений в виде задержек психического развития (от 231,2 в центральной части города до 326,5 на 1 тыс. детского населения — в поселке Новотроицк) и умственной отсталости органического генеза (от 75,1 до 104,3 на 1 тыс. детского населения в разных районах города соответственно), что в 2,5—3 раза превышает показатели по Читинской области. С учетом указанной высокой распространенности интеллектуальных нарушений у детей не вызывает сомнения актуальность их ранней диагностики и разработка способов патогенетически обоснованной терапии.

Цель настоящего исследования состояла в изучении эффективности церебролизина в лечении эколого-обусловленных интеллектуальных нарушений у детей.

Материал и методы

Были обследованы 44 ребенка в возрасте от 4 до 6 лет с задержками психического развития, проживающих в г. Балей.

Критериями включения в исследования были рождение и проживание ребенка в г. Балей, соответствие клинических проявлений заболевания диагностическим критериям органической задержки психического развития (F06.77) согласно МКБ-10, рождение или длительное проживание родителей в исследуемом экологически неблагополучном регионе и согласие родителей ребенка на участие в исследовании. Критериями исключения были наличие признаков соматических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний. Указанная патология исключалась на основании анализа медицинской документации (амбулаторная карта, история болезни) с обязательным заключением врача-педиатра и при необходимости других специалистов. Также в исследование не включались дети, которые на протяжении 3 мес, предшествующих исследованию, принимали какие-либо ноотропные и психотропные препараты.

Основную группу составили 24 ребенка, получавших церебролизин в дозе 0,1 мг на 1 кг массы тела в течение 42 дней в сочетании с психолого-педагогическими коррекционными мероприятиями. В группу сравнения вошли 20 детей, получавших плацебо, а также индивидуальные занятия у логопеда, дефектолога и психолога. Группу контроля составили 35 психически и соматически здоровых ребенка соответствующего возраста, проживающих в Чите.

Для оценки психического состояния детей проводили экспериментально-психологическое тестирование (перечисление их см. в разделе «Результаты и обсуждение»), в том числе с использованием методик, определяющих уровень развития познавательных процессов: адаптированный детский вариант теста Векслера, методика М.М. Семаго и Н.Я. Семаго [10], методика С.Д. Забрамной, О.В. Боровик (2003).

ЭЭГ регистрировали с помощью микропроцессорного электроэнцефалографа BRAINSYS (фирма «Статокин», Россия). Обработку ЭЭГ проводили с использованием системы компьютерного анализа и топографического картирования [5].

Кроме того, определяли начальные и промежуточные продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), состояния системы антиоксидантной защиты (АОЗ) организма (активность каталазы и антиокислительная активность сыворотки), тиреоидный гормональный статус (определение сывороточной концентрации трийодтиронина, тироксина и тиреотропного гормона методом твердофазного иммуноферментного анализа). Проводили оценку и нейроиммунного статуса: определение концентрации основных классов иммуноглобулинов (А, М, G), провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6) и фактора некроза опухолей (ФНО-α), а также содержания в сыворотке крови веществ, отражающих процессы нейродеструкции и соответствующие восстановительные процессы: фермента нейрон-специфической энолазы (НСЭ), аутоантител к миелинас-социированному гликопротеину (ат МАГ) и мозгового нейротрофического фактора (НТФ) при помощи твердофазного ИФА.

Полученные результаты были обработаны статистически на персональном компьютере с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 с оценкой достоверности по непараметрическим критериям (критерий Манна—Уитни для независимых выборок и теста согласованных пар Вилкоксона — для зависимых выборок).

Результаты и обсуждение

Нейропсихологическое тестирование показало, что в процессе терапии церебролизином имеет место увеличение выполнения проб с оценкой 0 баллов (полное отсутствие ошибок) и уменьшение — с оценкой 3 балла (невыполнение задания). При этом наиболее значительные улучшения выявлены у детей при исследовании психомоторных функций (методика «перенос поз», исследование орального и кинестетического праксиса, праксиса по кинестетическому образцу), нарушение которых и является специфическим клиническим признаком экологообусловленных задержек психического развития [9].

В процессе лечения церебролизином улучшились и составляющие основу задержек клинического развития интеллектуально-мнестические функции: восприятие, память, речь, слухомоторные координации, пространственные ориентировки (рис. 1). При этом нейропсихо-логический профиль (по средним баллам) сохранил свои особенности, имеющиеся до лечения, а динамика по разным пробам колебалась от 0,36 баллов по 9-й пробе до 1,56 баллов по 1-й пробе (см. рис. 1).

Патофизиологический анализ влияния церебролизина при экологообусловленных задержках психического развития у детей

Рис. 1. Нейропсихологический профиль детей основной группы (I) и группы сравнения (II) до (кривая 1) и после (кривая 2) лечения.
По оси ординат — баллы, по оси абсцисс — нейропсихологические тесты: 1 — оральный праксис, 2 — кинестетический праксис, 3 — праксис по кинестетическому образцу, 4 — методика "перенос поз", 5 — реципрокная координация движений, 6 — графическая проба "заборчик", 7 — перечеркнутые изображения, 8 — сюжетные картины, 9 — воспроизведение стука (постучи как я), 10 — определение стука (по сколько я стучу раз), 11 — слухоречевая память, 12 — речевая проба на серийную организацию движений, 13 — проекция локализации прикосновений.

У детей же с задержками психического развития, получавших плацебо, не было отмечено статистически значимой динамики психического состояния при проведении нейропсихологического исследования (см. рис. 1).

После проведения курса терапии церебролизином у обследуемых детей отмечена положительная динамика нейрофизиологических показателей, которая выражалась в снижении медленноволновой Δ- и θ-активности, изменении структуры &aplha;-ритма (увеличение &aplha;1-диапазона при снижении &aplha;3-диапазона) и увеличение β2-ритмики.

Анализ динамики показателей перекисного статуса выявил снижение начальных и промежуточных продуктов липопероксидации, которые все же оставались достоверно выше показателей здоровых детей Читы, а также увеличение всех исследуемых показателей антиокислительной защиты до уровня контрольных значений. У детей же, получавших терапию плацебо и коррекционно-педагогические занятия, статистически значимых изменений параметров систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты выявлено не было (табл. 1).

Таблица 1. Перекисный статус у детей с задержками психического развития в процессе терапии

Группа обследованных ДК изопр.
ΔЕ232/ΔЕ220
КД и СТ изопр.
ΔЕ278/ΔЕ220
МДА сыв.
(мкмоль/мг липидов)
Кат.сыв.
(нмоль/схмг белка)
АОА (%)
Контрольная 1,12±0,01 1,09±0,01 1,31±0,05 2,00±0,03 21,35±0,96
Основная:  
до лечения 1,43±0,02
р**
1,47±0,09
р**
2,48±0,11
р**
1,48±0,09
р**
11,90±0,50
р**
после лечения 1,21±0,01
р**, р1**
1,20±0,04
р**, р1*
2,01±0,01
р**, р1**
2,05±0,04
р1**
22,05±1,05
р1**
Группа сравнения:  
до лечения 1,42±0,03
р**
1,39±0,01
р**
2,28±0,08
р**
1,42±0,05
р**
11,80±0,50
р**
после лечения 1,43±0,02
р**
1,40±0,02
р**
2,11±0,13
р**
1,42±0,04
р**
11,40±0,50
р**

Примечание: р — достоверные отличия от контрольных данных, р1 — достоверные отличия показателей до и после лечения на уровне: * — р<0,01 и ** — <0,001.

При исследовании гормональной регуляции функции щитовидной железы при лечении церебролизином было установлено снижение концентрации в сыворотке крови тиреотропного гормона (от 1,52±0,02 до 1,97±0,22; p1<0,05) и повышение свободного гормона Т4 (от 14,11±0,05 до 18,71±0,42; p1<0,001) до уровня контрольных значений, а также снижение трийодтиронина (от 1,52±0,02 до 1,97±0,22; p1<0,001), который все же оставался выше соответствующего значения у здоровых детей Читы (p<0,05); у детей же, получавших плацебо, концентрация в сыворотке крови тиреотропного гормона (от 1,48±0,05 до 1,50±0,06; p<0,01), тироксина (от 14,07±0,02 до 13,89±0,05; p<0,01) и трийодтиронина (от 2,31±0,20 до 2,12±0,02; p<0,001) практически не изменилась (эти изменения отражены на рис. 2).

Патофизиологический анализ влияния церебролизина при экологообусловленных задержках психического развития у детей

Рис. 2. Содержание гормонов гипофиза и щитовидной железы у больных основной группы до (белые столбцы) и после (серые столбцы) лечения в сравнении с контрольной группой (черные столбцы).
Здесь и на рис. 3: * — достоверные отличия от контрольных данных, ** — достоверные отличия показателей до и после лечения.

Анализ иммунного статуса у детей до и после лечения церебролизином также позволил выявить положительную динамику, которая заключалась в нормализации сывороточной концентрации иммуноглобулинов А и М, а также кратном снижении уровня исследуемых провоспалительных цитокинов: содержания ИЛ-1β и ИЛ-6 снизились до нормы, а концентрация ФНО-α оставалась выше таковой в контрольной группе. У детей с задержкой психического развития после плацебо-терапии не отмечено значимых изменений исследуемых иммунологических показателей (табл. 2). Содержание же IgG в процессе терапии не изменилось и соответствовало контрольным показателям у получавших как церебролизин, так и плацебо.

Таблица 2. Показатели иммунного статуса в разных группах обследованных

Группа IgA(r/n) IgM (г/л) ИЛ-1β (пкг/мл) ИЛ-6 (пкг/мл) ФНО-α (пкг/мл)
Контрольная 1,30±0,05 1,10±0,05 16,24±2,01 5,10±1,30 16,54±1,06
Основная:  
до лечения 0,77±0,12
р***
0,58±0,04
р***
172,11±35,53
р***
180,93±57,30
р***
385,03±95,84
р***
после лечения 1,29±0,08
р1***
1,05±0,04
р1***
13,55±5,33
р1***
29,98±13,42
р1***
95,72±19,23
р1***
Группа сравнения:  
до лечения 0,82±0,19
р***
0,61±0,09
р***
178,44±27,26
р***
163,26±27,39
р***
312,55±48,12
р***
после лечения 0,85±0,20
р***
0,65±0,04
р***
152,26±33,08
р***
165,95±31,47
р***
254,79±58,92
р***

Примечание: р — достоверные отличия от контрольных данных, р1 — достоверные отличия показателей до и после лечения на уровне: * — р<0,05, ** — <0,01, *** — <0,001.

Анализ динамики показателей нейродеструкции и соответствующих восстановительных процессов (нейрорепарации) (рис. 3) у детей с задержками психического развития, получавших церебролизин, показал снижение сывороточной концентрации ат МАГ (от 726,39±86,02 до 481,67±74,80; p1<0,05) и фермента нейронспецифической энолазы (от 36,44±2,64 до 13,48±1,05; p1<0,001), а также увеличение мозгового НТФ до уровня контрольных значений (от 867,45±25,55 до 1487,71±79,76; p1<0,001). У детей, принимавших плацебо, не выявлено статистически значимых изменений содержания в сыворотке крови ат МАГ — от 702,41±51,56 до 741,13±19,96 (p1<0,01), НСЭ — от 36,44±2,64 до 35,53±3,63 (p1<0,001) и НТФ — от 891,73±81,17 до 867,39±133,80 (p1<0,01).

Патофизиологический анализ влияния церебролизина при экологообусловленных задержках психического развития у детей

Рис. 3. Показатели процессов нейродеструкции — нейрорепарации в основной группе детей до (белые столбцы) и после (серые столбцы) лечения в сравнении с контрольной группой (черные столбцы).

Таким образом, эффект церебролизина при эко-логообусловленных задержках психического развития заключается в воздействии на патогенетически значимые механизмы нарушенного нейроиммунного и эндокринного гомеостаза. Уменьшая интенсивность свободнорадикального окисления липидов, препарат способствует нормализации поверхностного заряда клеточных мембран нейронов и клеток нейроглии, восстановлению активности белков-переносчиков и транспортных АТФаз, нормализации проницаемости мембран для ионов. Описанные изменения на биохимическом уровне, по-видимому, способны запустить механизмы «обратного развития» органической мозговой недостаточности. Об этом свидетельствуют показатели снижения нейродеструктивных процессов — уменьшение концентрации в сыворотке крови НСЭ (фермента-регулятора процесса гликолиза в клетках головного мозга) и ат МАГ. Нейропротекторный эффект церебролизина заключается в увеличении содержания в сыворотке крови мозгового НТФ, ответственного за рост и дифференцировку нейронов. Кроме того, НТФ является специфическим маркером нарушения функции мотонейронов, и выявленная динамика согласуется с клиническим улучшением двигательных функций у обследуемых детей с задержками психического развития. Эффективность церебролизина в таких случаях подтверждается и данными электроэнцефалографии — после проведенной терапии произошло увеличение спектральной плотности (32-диапазона, что свидетельствует о стабилизации функции холинергических нейронов, ответственных за формирование двигательных функций.

Влияние церебролизина на гормональные регу-ляторные механизмы заключается в стабилизации гипофизарно-гонадных соотношений с повышением уровня тиреотропного гормона и тироксина и снижением трийодтиронина. Выявленное улучшение функциональной активности щитовидной железы под действием нейрометаболического препарата (при отсутствии собственно гормональной терапии) косвенно подтверждает «центральный» (гипофизарный) генез гормональной дизрегуляции у обследованных детей.

Церебролизин также способствует нормализации неспецифических механизмов иммунной защиты, вызывая стабилизацию функциональной активности лимфоцитов крови, о чем убедительно свидетельствуют увеличение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, снижение концентрации в сыворотке крови провоспалительных цитокинов — биологически активных регуляторов межклеточного взаимодействия, и купирование явлений дисиммуноглобулинемии.

Литература

  1. Бабаджанова Ш.А., Гафуров Б.Г., Бусаков Б.С. Цереброваску-лярные расстройства у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Неврология журнал 2000; 2: 28-29.
  2. Буйков В.А. Психическое здоровье населения Южного Урала, подвергшегося радиационному воздействию: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Томск 2005.
  3. Гичев Ю.П. Загрязнение окружающей среды и здоровье человека (печальный опыт России). Новосибирск: СО РАМН 2002.
  4. Говорим Н.В., Абашкина Е.В., Зимина И.А. Распространенность и особенности структуры нервно-психической патологии у детей в зоне экологического неблагополучия Забайкалья. Социальная и клиническая психиатрия, 2003; 1: 22-26.
  5. Говорим Н.В., Абашкина Е.В., Зимина И.А. Психическое здоровье подростков, проживающих в экологически неблагополучном регионе Восточного Забайкалья. Социальная и клиническая психиатрия, 2004; 1: 16-19.
  6. Дмитриева Т.Б. Социальная психиатрия в детско-подростковом возрасте — клиническая реальность нашего времени. Российская психиатрия журнал, 1999; 3: 9-14.
  7. Митрофанов А.А. Компьютерная система анализа и топографического картирования электрической активности мозга с нейрометрическим банком ЭЭГ-данных BRAINSYS (описание применения). М 2005.
  8. Никитина И.Л. Йоддефицитные заболевания у детей. Чита 2005.
  9. Отчет о геолого-экологическом состоянии окружающей природной среды и медико-биологических проблемах на территории Балейского экологического полигона. Кн. 1. Чита 2005.
  10. Семаго Н.Н., Семаго М.Я. Психолого-педагогическая оценка готовности ребенка к началу школьного обучения: программа и методические рекомендации. М: Чистые пруды 2005.
  11. Солдаткин В.А. Церебральные органические психические расстройства у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции: клиника, психопатологическая структура, динамика. Психиат и психофармакотер 2003; 2: 5: 153-156.
  12. Сухотина Н.К. Психическое здоровье детей, проживающих в регионах с различным уровнем антропогенного загрязнения. Сообщение 1. Социальная и клиническая психиатрия, 2001; 2: 19-23.
  13. Сухотина Н.К. Психическое здоровье детей, проживающих в регионах с различным уровнем антропогенного загрязнения. Сообщение 2. Синдромы психической ретардации. Социальная и клиническая психиатрия, 2002; 3: 38-45.
  14. Сухотина Н.К. Психическое здоровье детей, проживающих в регионах с различным уровнем антропогенного загрязнения. Сообщение 3. Социальная и клиническая психиатрия, 2002; 4: 5-9.
  15. Шойхет Я.Н., Макашов С.Н., Колядо И.Б. Связь умственной отсталости у потомков лиц, облученных на следе ядерного взрыва, с дозой облучения родителей. Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2003; 2: 45-48.

 

Скачать статью (pdf, 391 КБ)