Тема:
Опубликовано:
1/2005
Тип:
Клиническое исследование

Нейропсихологическая оценка результатов длительной терапии болезни Альцгеймера с использованием разных доз церебролизина

В последние годы получено много доказательств вовлечения нейротрофических ростовых факторов в патогенез болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний. Экспериментально установлено, что фактор роста нервной ткани (NGF) и некоторые другие нейротрофические ростовые факторы препятствуют развитию нейроапоптоза, играющего важную роль в развитии нейродегенеративного процесса. Введение животным NGF-белка непосредственно в мозг (интравентрикулярно) предотвращало вызываемую каким-либо повреждением дегенерацию холинергических нейронов [7, 9]. На основании этих и ряда других данных введение NGF было признано значимой нейропротективной стратегией терапии БА, способной, с одной стороны, сохранять дегенерирующие холинергические нейроны, а с другой — усиливать функции еще сохранившихся нейронов [13, 16]. Однако преклинические исследования и первый опыт клинического применения такой стратегии показал, что интрацеребровентрикулярное введение NGF связано с развитием тяжелых побочных эффектов [12]. Поскольку из-за большой величины молекул NGF не может проникать через гематоэнцефалический барьер, а интрацеребральное его введение было признано опасным, этот вид терапии оказался неприемлемым для клинической практики.

В связи со сказанным открытие нейротрофических эффектов церебролизина, сходных с активностью NGF, вновь привлекло внимание к этому препарату [7, 10, 11, 14]. Было доказано, что церебролизин способен редуцировать процесс аномального амилоидогенеза, он также препятствует активации клеток нейроглии и выделению ими воспалительных цитокинов, тормозит процесс нейроапоптоза, способствует увеличению числа стволовых клеток — предшественников нейронов, т.е. препятствует различным патогенетическим механизмам, участвующим в развитии процесса нейродегенерации при БА [11].

Достоверные симптоматические эффекты церебролизина, как и безопасность его применения в высоких дозах (30 мл), доказаны в ряде больших клинических плацебо-контролируемых исследований [1, 8, 15]. В некоторых исследованиях установлена также длительность его эффекта — от 2 до 6 мес. после курса активной терапии [15]. В связи с этим встал вопрос об изучении возможности церебролизина не только вызывать немедленные симптоматические эффекты, но модифицировать течение самого нейродегенеративного процесса, замедляя прогрессирование деменции или стабилизируя состояние когнитивных функций, а также функциональных возможностей больных.

Для решения указанной задачи было организовано специальное проспективное исследование, в рамках которого изучались долговременные дозозависимые эффекты препарата. Анализ основных клинических параметров эффективности и безопасности длительной терапии церебролизином в разных дозах и в том числе результаты изучения характеристик препарата уже опубликованы [2]. В данном исследовании наряду с клинической и психометрической оценкой (шкалы MMSE, ABAS, CGI) был применен метод системного нейропсихологического анализа, разработанный А.Р. Лурия, который позволяет дать дифференцированную оценку когнитивного статуса пациентов и интерпретировать полученные результаты с позиций синдромного подхода.

Цель настоящей работы состояла в применении метода комплексного нейропсихологического анализа для оценки длительных стабилизирующих эффектов церебролизина в рамках проспективного исследования, в том числе в зависимости от применяемых в курсовой терапии доз препарата и от клинических характеристик пациентов с БА.

Материал и методы

Изучение эффективности и безопасности четырехкратной курсовой терапии церебролизином (с применением разных его доз) проводилось как проспективное открытое сравнительное клинико-нейропсихологическое исследование в параллельных группах больных БА — всего 50 пациентов.

Критерии включения больных в исследование: 1) женщины (в постменопаузальном периоде) и мужчины в возрасте 50 лет и старше; 2) диагноз БА по МКБ-10; 3) клинический диагноз «вероятной» БА по критериям NINCDS/ ADRDA; 4) соответствие критериям диагностики деменции альцгеймеровского типа по DSM-TV; 5) соответствие «мягкой» или умеренной стадии деменции по шкале CDR; 6) оценка по MMSE от 12 до 25 баллов; 7) оценка по шкале Хачински 4 балла и менее; 8) отсутствие локальной патологии мозга по данным КТ или МРТ; 9) способность пациента выполнять психометрические тесты. Необходимым условием включения было также получение письменного информированного согласия пациента и опекающего его лица на проведение исследования.

Критериями исключения были неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные болезни, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС; неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; психические болезни; тяжелая органная патология, злокачественные опухоли, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет в стадии декомпенсации, другие эндокринные заболевания; алкоголизм и/или лекарственная зависимость; медикаментозная или иная интоксикация; оценка по шкале Гамильтона для депрессии выше 18 баллов, артериальная гипертензия с уровнем систолического давления свыше 180 мм рт.ст., наличие дефицита фолиевой кислоты и/или витамина В12.

Включенные в исследование больные были распределены на две группы по 25 человек. Группы формировались по методу парного контроля в соответствии со следующими признаками: 1) тип БА — сенильный (сенильная деменция альцгеймеровского типа — СДАТ) или пресенильный (БА); 2) стадия деменции — мягкая или умеренная. Сформированные таким образом терапевтические группы оказались идентичными по численности и соотношению больных с разными клиническими типами и стадиями БА. Они также не различались достоверно по среднему возрасту и полу пациентов, по тяжести выявляемых у них когнитивных нарушений и расстройств повседневных функций. Распределение больных в группах с генотипом ApoE4(+) и ApoE4(-) также достоверно не различалось (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика групп больных.

Параметр 1-я группа 2-я группа
Число больных 25 25
Средний возраст, годы 70,5±8,6 69,7±8,5
Пол:
— мужской
— женский
8
17
9
16
Клиническая форма БА
— БА
— СДАТ
10
15
10
15
Тяжесть деменции:
— мягкая
— умеренная
15
10
15
10
ApoE генотип
— ApoE4 (+)
— ApoE4 (-)
13
12
11
14
Суммарный балл по шкалам:
— MMSE
— ADAS
— IADL
20,7±4,4
27,2±9,8
17,1±4,5
20,4±4,8
27,1±11,3
16,8±6,0

Больные 1-й группы получали курсовое лечение церебролизином в дозе 10 мл, больные 2-й группы — в дозе 30 мл. Препарат в обеих группах вводился внутривенно капельно в 100 мл физиологического раствора по 5 дней в неделю в течение 4 нед. Больным каждой группы было проведено по 4 курса лечения церебролизином (каждые 6 мес.). Общая продолжительность терапии составила 19 мес. Исследование начиналось с wash-out периода скрининга продолжительностью 1 мес.

Клиническое исследование проводилось в соответствии с правилами GCP по специально разработанному протоколу и с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Эффекты препарата оценивались по клиническим и психометрическим шкалам: MMSE, ADAS-cog., IADL, CDR.

Нейропсихологическое исследование по методу А.Р. Лурия [5] проводилось с применением шкалы количественной оценки степени выраженности нарушений различных составляющих психической деятельности. Шкала была специально разработана и адаптирована для исследования больных с деменциями позднего возраста [6]. Отдельно оценивали регуляторные и операциональные составляющие психической активности. При этом анализировали регуляцию деятельности со стороны переднелобных структур мозга (программирование, произвольная регуляция деятельности и контроль за ее осуществлением), а также со стороны его глубинных структур (активационное обеспечение деятельности и ее динамические параметры). В соответствии с концепцией АР. Лурия о трех структурно-функциональных блоках мозга [4] суммировали оценки программирования, произвольной регуляции деятельности и контроля за ее осуществлением в единый параметр, характеризующий симптоматику со стороны III блока мозга (переднелобные структуры). Оценки активационного обеспечения деятельности и ее динамических параметров, свидетельствующих о состоянии I блока мозга (глубинные структуры), также объединяли в единую оценку. Аналогично складывалась оценка состояния II блока мозга (теменно-височно-затылочные структуры).

В течение периода исследования состояние пациентов оценивалось 5 раз: перед началом терапии (день 0) и через 1, 7, 13 и 19 мес. (после каждого курса терапии).

Результаты

В 1-й группе полный курс лечения закончили 23 больных: один больной после третьего курса терапии не пожелал продолжать ее и у одного лечение было прекращено после второго курса в связи с ухудшением состояния. Во 2-й группе завершили исследование также 23 больных: один отказался от лечения во время второго курса и один прекратил лечение из-за ухудшения состояния во время второго курса.

Результаты нейропсихологического исследования в обеих группах больных представлены в табл. 2. По большинству параметров установлены статистически достоверные, но разнонаправленные изменения состояния высших психических функций по сравнению с оценкой к началу исследования.

Таблица 2. Динамика показателей нейропсихологического исследования по блокам А. Р. Лурии в процессе терапии церебролизином.

Блок мозга 1-я группа 2-я группа
день 0 1 мес. 7 мес. 13 мес. 19 мес. день 0 1 мес. 7 мес. 13 мес. 19 мес.
I 3,7+0,6 3,4+0,7 3,4+0,7 4,2+0,9 5,1+0,9 3,6+0,7 2,9+0,8 2,9+0,8 3,3+0,9 3,9+1,1
III 4,7+0,5 4,5+0,6 4,5+0,7 5,5+0,9 6,5+0,8 5,1+0,4 4,5+0,5 4,5+0,6 5,0+0,7 5,5+1,0
II 11,1+3,0 10,9+3,0 11,5+3,4 12,7+4,0 14,1+4,2 11,4+3,2 10,8+3,2 11,0+3,3 11,5+3,8 12,4+4,2

Сравнение результатов нейропсихологического исследования показало следующее (рис. 1). У больных 1-й группы улучшение показателей, характеризующих функции всех трех блоков мозга, произошло только после первого курса терапии. По окончании второго курса отмечалась положительная динамика со стороны I и III блоков при отрицательной динамике со стороны теменно-височных структур (II блок). В конце третьего и четвертого курсов наблюдалось постепенное нарастание патологической симптоматики со стороны всех трех блоков мозга. У больных 2-й группы динамика состояния высших психических функций была иной. Улучшение показателей функций всех оценивавшихся структур мозга сохранялось даже в конце третьего курса терапии. По окончании четвертого курса отмечалось ухудшение симптоматики со стороны теменно-височных структур мозга при незначительном нарастании симптоматики со стороны лобных и глубинных структур.

Динамика состояния высших психических функций в 1-й и 2-й группах больных по результатам нейропсихологического исследования

Рис. 1. Динамика состояния высших психических функций в 1-й и 2-й группах больных по результатам нейропсихологического исследования.

Здесь и на рис. 2 и 3: кривые с кружками обозначают — I, с квадратами — III, с треугольниками — II блок мозга.

При анализе результатов нейропсихологического исследования у больных с мягкой деменцией обнаружены различия в динамике изменения высших психических функций (рис. 2). Так, у больных из 1-й группы наблюдалось улучшение показателей, характеризующих состояние всех трех блоков мозга, до конца второго курса терапии. В последующем у них происходило постепенное нарастание патологической симптоматики. У больных с мягкой деменцией из 2-й группы отмечалось улучшение показателей нейропсихологического исследования по сравнению с исходным уровнем вплоть до окончания третьего курса лечения. Только к концу четвертого курса у них наблюдалось незначительное нарастание симптоматики со стороны глубинных и теменно-височных структур мозга при стабильности показателей со стороны лобных структур.

Динамика состояния высших психических функций у больных с мягкой деменцией по результатам нейропсихологического исследования

Рис. 2. Динамика состояния высших психических функций у больных с мягкой деменцией по результатам нейропсихологического исследования.

У больных с умеренной деменцией (рис. 3) из 1-й группы имело место незначительное улучшение показателей нейропсихологического исследования только после первого курса терапии. В дальнейшем отмечалось неуклонное нарастание симптоматики со стороны теменно-височных структур мозга и несколько менее выраженное усиление симптоматики со стороны глубинных и лобных структур мозга. У больных с умеренной деменцией из 2-й группы наблюдалось более медленное нарастание патологических симптомов. Улучшение показателей нейропсихологического исследования произошло по окончании второго курса терапии. К концу третьего курса практически не усиливались патологические симптомы со стороны глубинных и лобных структур мозга.

Динамика состояния высших психических функций у больных с умеренной деменцией по результатам нейропсихологического исследования

Рис. 3. Динамика состояния высших психических функций у больных с умеренной деменцией по результатам нейропсихологического исследования.

Сопоставление состояния высших психических функций по окончании терапии с исходным уровнем выявило достоверные различия между группами в нарастании симптомов со стороны всех блоков мозга (рис. 4). У больных 1-й группы наблюдалось достоверно более выраженное ухудшение как операциональных, так и всех регуляторных компонентов деятельности. У больных 2-й группы, получавших церебролизин в дозе 30 мл, даже к концу лечения обнаруживалось достоверно меньшее нарастание симптомов со стороны глубинных и лобных, а также теменно-височных структур мозга.

Терапевтическая динамика состояния высших психических функций по результатам нейропсихологического исследования

Рис. 4. Терапевтическая динамика состояния высших психических функций по результатам нейропсихологического исследования.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило наличие достоверных симптоматических эффектов курсовой терапии церебролизином в дозах 10 и 30 мл.

При четырехкратном курсовом лечении на протяжении 19 мес. подтверждены достоверные различия в длительных эффектах терапии у больных, получавших разные дозы препарата (10 и 30 мл). По данным как клинических, так и нейропсихологических оценок, за период исследования прогрессирование болезни оказалось более выраженным в группе больных, получавших церебролизин в дозе 10 мл. Улучшение состояния высших психических функций сохранялось более длительное время у больных, получавших церебролизин в дозе 30 мл. Достоверно значимое улучшение оценок по сравнению с исходными наблюдалось при применении дозы 10 мл только после первого курса терапии, тогда как при использовании дозы 30 мл — как после первого, так и после второго курса. К окончанию исследования у больных, получавших меньшие дозы препарата, установлено достоверное более выраженное ухудшение состояния высших психических функций, чем при применении больших доз.

У больных с исходной мягкой деменцией применение больших доз церебролизина позволяло улучшить и стабилизировать состояние высших психических функций на уровне исходного на протяжении 19 мес., а при использовании меньших доз — только до 7 мес. У больных с исходной умеренно выраженной деменцией, получавших по 30 мл церебролизина, наблюдалась положительная динамика состояния высших психических функций в течение 7 мес., а при применении дозы 10 мл — только непосредственно после первого курса терапии.

Сказанное свидетельствует о том, что лечение повторными курсами с применением больших доз церебролизина (30 мл) на протяжении 19 мес. более выраженно замедляет распад когнитивных функций при БА, нежели аналогичное лечение с применением меньших доз препарата (10 мл). Дозу 30 мл в день следует признать предпочтительной с точки зрения возможности достижения большего стабилизирующего эффекта.

Литература

  1. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Жариков Г.И. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния церебролизина на эффективность и переносимость последующей холинергической терапии у больных с болезнью Альцгеймера. Журнал социальной и клинической психиатрии, 2000; 2: 57-62.
  2. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Жариков Г.Л. и др. Долговременная терапия церебролизином с применением разных дозировок препарата при болезни Альцгеймера. Психиатрия 2003; 4: 23-33.
  3. Гомазков О.А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. М 2002.
  4. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека. МГУ 1965.
  5. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. МГУ 1973.
  6. Рощина И.Ф., Жариков Т.А. Нейропсихологический метод в диагностике мягкой деменции у лиц пожилого и старческого возраста. Журнал неврологии и психиатрии, 1998; 98: 2: 34-40.
  7. Akai F., Hiruma S., Sato T. et al. Neurotrophic factor-like effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after transections fimbria-for-nix in the rat brain. Histology and Histopathology 1992; 7: 213-221.
  8. Alvarez X.A., Ruether E., Moessler H. Efficacy of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease. Research and Practice in Alzheimer’s disease. Eds. B. Velbas, B. Winblad, M. Grund-man et al. New York 2001; 5: 176-186.
  9. Hefti F. Nerve growth factors (NGF) promotes survival of septal cholinergic neurons after fimbrial transection. J Neurosci 1986; 6: 2155-2162.
  10. Hutter-Paier В., Eggenreich U., Windisch M. Effects of two protein-free peptide derivaties on passive avoidance behaviour of 24-month-old rats. Arzneim Forsch Drag Res 1996; 46: 1: 237-241.
  11. Hutter-Paier В., Steiner E., Windish M. Cerebrolysin protects isolated cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia. J Neural Transm 1998; Suppl 53: 351-361.
  12. Jonhagen M.E.N., Amberra K. Backman L. Intracerebroventricular infusion on nerve growth factor in three patients with Alzheimer’s disease. Dementia and geriatric cognitive disorders 1998; 9: 246-257.
  13. Kromer L.F. Nerve growth factor treatment after brain injury prevents neuronal death. Science 1987; 235: 214-216.
  14. Masliach E., Armasolo F., Veinberg I. et al. Cerebrolysin ameliorates performance deficits and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient mice. Pharmacol Biochem Behav 1999; 62: 2: 239-245.
  15. Ruether E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of the peptidergic nootropic drag cerebrolysin in patients with senile dementia of Alzheimer type (SDAT). Pharmacopsychiat 1994; 27: 32-40.
  16. Williams L.R., Varon S., Peterson G.M. et al. Continuous infusion of nerve growth factor prevents basal forebrain neuronal death after fimbria fornix transection. Proc Nat Acad Sci (USA) 1986; 83: 9231-9235.

Скачать "Нейропсихологическая оценка результатов длительной терапии болезни Альцгеймера с использованием разных доз церебролизина" (pdf, 329Kb)

 
 

Нейропсихологическая оценка результатов длительной терапии болезни Альцгеймера с использованием разных доз церебролизина